Magnitud, velocidad y eficacia antihipertensiva de la Nifedipina de liberación programada en microgránulos en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial esencial

R Téllez-Méndez¹, M González², M Sánchez¹, A Franco¹, G Medina¹, M Fernández¹, A Torres¹, H Pérez¹, E Coronado¹, J Hernández¹, M Aldazoro¹, L Castillo¹, E Galdón¹, J Durán¹, A Hernández¹, Y Peraza¹, N Laino¹ y E Montilla¹.

¹ Unidad de hipertensión arterial. Hospital Universitario "Dr. Jesús Maria Casal Ramos". Acarigua - Araure. Estado Portuguesa. Venezuela.

² Laboratorios Leti, S.A.V. E-mail: telsal@cantv.net

Resumen

La magnitud, velocidad y eficacia antihipertensiva de la nifedipina de liberación programada en microgránulos (NLPM) fue evaluada en pacientes con hipertensión moderada a severa. Un total de ciento treinta y cinco pacientes fueron evaluados durante seis semanas en un estudio prospectivo, abierto, comparativo y cruzado. 25.9% (n = 35) fueron pacientes controles normales, del resto eran pacientes hipertensos, 40% (n = 54 pacientes) recibieron 30 mgrs (8am ó 8pm) de NLPM y 20.7% (n = 28 pacientes) recibieron 60 mgrs (8am ó 8pm) de NLPM, el 13.3% de los pacientes admitidos (n = 18) fueron considerados como fracasos de la medicación. Ambas dosis a los distintos horarios de la toma disminuyeron significativamente las presiones arteriales (p < 0.05). En los pacientes que lograron el punto deseado con 30 mgrs, éste se logró desde la 3^ra. semana de administrado el medicamento manteniéndose en los niveles tensionales buscados hasta el final del estudio, siendo la magnitud más elevada de reducción de: 8am PAS 15.5 mmHg (12.2%), PAD 12 mmHg (12.6%), PAM 12.2 mmHg (10.9%) y 8pm de: PAS 14.1 mmHg (9.7%), PAD 9.5 mmHg (10.6%) y PAM 11.2 mmHg (10.05%), en cambio en aquellos que lograron el punto deseado con la administración de 60 mgrs, se observaron reducciones desde la 3^ra. semana obteniéndose el efecto máximo a la 6^ta.semana siendo la magnitud más elevada de reducción de: 8am PAS 26.3 mmHg (16.34%), PAD 18.5 mmHg (17.69%) y PAM 20.9 mmHg (17.0%) y 8pm PAS 22.5 mmHg (15.15%), PAD 18 mmHg (18.1%) y PAM 21.8 mmHg (18.5%). La magnitud de la respuesta antihipertensiva de la NLPM fue numéricamente mayor con 60 mgrs que con 30 mgrs, pero la velocidad de respuesta fue mayor con 30 mgrs probablemente debido a que las cifras tensionales al inicio del estudio eran mayores en el grupo que requirió 60 mgrs, (p < 0.05) llegándose al final del estudio (6ta. semana) a cifras tensionales normales y similares en ambos grupos (p > 0.05). La FC en el grupo de 30 mgrs (8am y 8pm) mostró una disminución significativa luego del tratamiento (p < 0.05), en cambio en el grupo de 60 mgrs éstas se mantuvieron inalteradas (p > 0.05). En conclusión NLPM demostró ser eficaz para el manejo de los pacientes con hipertensión leve a moderada, obteniéndose con la dosis de 60 mgrs mayor magnitud en el efecto hipotensor que con la dosis de 30 mgrs, exhibiendo esta última mayor velocidad de respuesta antihipertensiva.

Palabras Clave: Evaluación terapia antihipertensiva, Nifedipina.

Abstract

The magnitude, velocity and antihypertensive effectiveness of the nifedipine liberation programmed in microgranules (NLPM) was evaluated in patients with moderate to severe hypertension. A total of one hundred and thirty five patients were evaluated during six weeks in a prospective, open, comparative and crossed study. Of that group, 25.9% (n = 35) were normal patients, the remainder of them were hypertensive patients, 40% (n = 54 patients) received 30 mgrs (8am or 8pm) of NLPM and 20.7% (n = 28 patients) received 60 mgrs (8am or 8pm) of NLPM, 13.3% of the admitted patients (n = 18) were considered as failures of the medication. Both doses at different schedules of the taking diminished the arterial pressures significantly (p <0.05). There were patients that reached the end point a 30 mgrs dose, this achievement was obtained from the 3^rd week of medication keeping on these pressure levels until the end of the study, being the highest magnitude of reduction were: 8am PAS 15.5 mmHg (12.2%), PAD 12 mmHg (12.6%), PAM 12.2 mmHg (10.9%) and 8pm of: PAS 14.1 mmHg (9.7%), PAD 9.5 mmHg (10.6%) and PAM 11.2 mmHg (10.05%), on the other hand, in those who achieved the end point with the administration of 60 mgrs, reductions were observed from the 3^rd week obtaining the maximum effect at the 6^th week being the highest magnitude of reduction of: 8am PAS 26.3 mmHg (16.34%), PAD 18.5 mmHg (17.69%) and PAM 20.9 mmHg (17.0%) and 8pm PAS 22.5 mmHg (15.15%), PAD 18 mmHg (18.1%) and PAM 21.8 mmHg (18.5%). The magnitude of the antihypertensive response of the NLPM was numerically bigger with 60 mgrs than with 30 mgrs, but the response velocity was bigger with 30 mgrs maybe because the blood pressure at the beginning of the study were bigger in that group that required 60 mgrs, (p <0.05) arriving at the end of the study (6th week) to normal pressure figure, similar in both groups (p> 0.05). The heart rate in the group of 30 mgrs (8am and 8pm) showed a significant decrease after the treatment (p <0.05), on the other hand in the group of 60 mgrs these stayed unaffected (p> 0.05). In conclusion NLPM demonstrated to be effective for the managing of patients with light to moderate hypertension, obtaining a bigger magnitude in the blood pressure effect with a dose of 60 mgrs than with a dose 30 mgrs, however, with this last dose, the antihypertensive response was more fast.

Key Words: Antihypertensive therapy evaluation, Nifedipine.

Introducción

La nifedipina, una dihidropiridina extensamente evaluada en su efectividad terapéutica, se presenta en cápsulas de liberación rápida y en nuevos desarrollos de liberación sostenida(1-4), actualmente se dispone de la presentación de nifedipina de liberación programada en microgránulos (NLPM) desarrollada por Biocontrolled - Grupo de Empresas Laboratorios Leti en Guarenas, Venezuela, donde se recubren núcleos inertes y biodegradables con una dispersión de microgránulos con nifedipina USP, en una combinación estandarizada de polímetros, donde se logra: a) aumentar la solubilidad de la nifedipina, ya que como droga madre la nifedipina es prácticamente insoluble y b) programar la liberación y disolución de la nifedipina en las cantidades y tiempos que permitan obtener una farmacocinética acorde con una liberación de 24 horas(5). El presente estudio está diseñado para evaluar la magnitud, velocidad y eficacia de la NLPM en el tratamiento ambulatorio de pacientes con hipertensión arterial esencial.

Materiales y Métodos

En este estudio prospectivo, abierto, comparativo y cruzado, se compararon la magnitud, velocidad y eficacia, antihipertensiva de NLPM una sola vez al día en pacientes con hipertensión esencial leve a moderada, y se realizó en la Unidad de Hipertensión Arterial de un Hospital Universitario Latinoamericano. Luego de su aceptación por el Comité de Ética del Hospital, siguiendo con las regulaciones locales y según enmienda del año 2000 de la Declaración de Helsinki(6) se obtuvo el consentimiento informado por escrito de 135 pacientes seleccionados de ambos sexos: normotensos (n = 35) y con hipertensión arterial esencial leve a moderada sin causa secundaria (n = 100). Se tomaron como criterios de admisión al estudio PAS igual o mayor a 140 mmHg o PAD igual o mayor a 90 mmHg cuantificadas en posición sentado, en dos ocasiones con intervalos de 15 minutos en la misma posición, medidas con el esfigmomanómetro de mercurio (EMPIRE, Riester®. Germany) calibrado de manera habitual, a hombres o mujeres entre 35 y 70 años, pacientes en tratamiento antihipertensivo con monoterapia a dosis media, que después de un periodo de lavado de 2 semanas mantengan cifras de presión diastólica entre 90 y 110 mmHg.

Se excluyeron a los pacientes con PAD superior a 110 mmHg o PAS superior a 200 mmHg, sospecha de hipertensión secundaria o maligna, aquellos pacientes que normalizaron la presión arterial durante el período de lavado, pacientes con enfermedad hepática o renal severa, accidente cerebro vascular o IM durante los últimos tres (3) meses, angina inestable o arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca izquierda, cardiopatía isquémica aguda, tuberculosis pulmonar, cáncer, disfunción tiroidea, enfermedad mental, consumo de drogas no medicinales y alcoholismo, psicosis, úlcera, o alteraciones de la bioquímica sanguínea. No se admitieron pacientes que se encuentren en tratamiento antihipertensivo con dosis máxima en monoterapia o con terapia combinada de antihipertensivos, uso concomitante de litio o de cualquier medicación con efectos conocidos sobre la presión arterial y pacientes con sensibilidad conocida a la nifedipina, y la intención o necesidad de donar sangre durante el estudio o hasta un mes después de finalizar el estudio.

Durante un período de pre-inclusión de 2 semanas se suspendieron todas las medicaciones antihipertensivas. Las visitas hospitalarias se realizaron en la mañana en el período de inclusión y en el mismo horario de la mañana luego de la administración de NLPM 30 mgrs administrados a las 8am o a las 8pm, a la 3ra semana después del inicio del tratamiento. Los criterios de valoración de la eficacia primaria fueron: los cambios en las presiones arteriales identificados en la PAS (< 140 mmHg) o la PAD (< 90 mmHg) por las lecturas hospitalarias con el esfigmomanómetro de mercurio, o en la reducción de la PAS o la PAD > 10% de sus cifras de presión arterial previas al consumo del medicamento. Si se alcanzaba este objetivo se cambiaba la medicación de horario de la toma (de 8am a 8pm y viceversa) evaluándose nuevamente a la 6ta semana como punto final, en caso contrario al no obtener las reducciones señaladas, se aumentaba la dosis a 60 mgrs, valorándose a la 3ra semana de este cambio. Si con esta dosis, no se alcanzaban los criterios de eficacia se declaraban a estos pacientes como un fracaso de la medicación, en caso contrario se cambiaba de horario de la toma (de 8am a 8pm y viceversa) y se evaluaban a la 6ta semana con esta dosis como punto final.

En las visitas hospitalarias se les realizó una exploración física que incluía un electrocardiograma de 12 derivaciones y la medición de los parámetros antropométricos y lipídicos. Se les cuantificaron las presiones arteriales y frecuencias de pulso en posición de decúbito, sentado y de pie registrándose los efectos adversos observados o comunicados espontáneamente por el paciente.

Los análisis de eficacia se ajustaron al principio de "todos los pacientes tratados", incluyéndose a todos los pacientes para los que se disponía de datos de eficacia correspondiente al periodo basal y al menos a una visita después de la inclusión del estudio. Se realizaron estadísticas descriptivas, t-test (two tailed test) y análisis de varianza (ANOVA). El estudio se diseñó para detectar una probabilidad igual o superior al 95% (un valor bilateral de alfa < 0.050).

Resultados

De los pacientes que terminaron el estudio, 25.9% (n = 35) eran pacientes normotensos. De los hipertensos 54% de los pacientes respondieron a la administración de 30 mgrs (8am ó 8pm) de NLPM. 28% de los pacientes respondieron a la administración de 60 mgrs (8am o 8pm) de NLPM y el 18% de los pacientes fueron considerados como fracasos de la medicación.

Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 1, en donde se evidencia que los pacientes controles normotensos eran significativamente más jóvenes que los otros grupos estudiados. Las presiones arteriales del grupo de 30 mgrs, aunque eran hipertensos, fueron estadísticamente más bajos que los grupos de 60 mgrs, y los fracasos. No hubo diferencias (p> 0.05) en la FC en todos los grupos comparados.

Tabla 1

Características basales de los pacientes

         ** p , con 30, 60 mgrs, y fracasos con respecto al grupo normal.

NLPM 30 mgrs produjo reducciones clínica y estadísticamente significativas (p < 0.05) de la PAS, PAD y PAM a las 3ra y 6ta semana luego de iniciar el tratamiento. Las reducciones medias con respecto al período basal en las diversas posiciones fueron numéricamente similares con NLPM en los grupos de 8am y 8pm, alcanzándose el objetivo deseado a la 3ra semana en las diversas posiciones, manteniéndose esos niveles tensionales a la 6ta semana de tratamiento, (Tabla 2-4). En la FC se apreciaron reducciones significativas en el grupo 8am a la 6ta semana, decúbito (78.8±5.5 a 71.8±8.1 Lat./min, p = 0.01), sentado (78.8±6.2 a 73.6±7.7 Lat./min, p = 0.048) y de pie (81.6±5.2 a 76.4±9.2 Lat./min, p = 0.047).

Tabla 2

Presiones arteriales en posición de decúbito en pacientes bajo tratamiento con NLPM de 30 mgrs (AM y PM)

  Variaciones (mmHg, % y Lat-min) en relación al momento basal.

Tabla 3

Presiones arteriales en posición sentado en pacientes bajo tratamiento con NLPM de 30 mgrs (AM y PM)

  Variaciones (mmHg, % y Lat-min) en relación al momento basal.

Tabla 4

Presiones arteriales en posición de pie en pacientes bajo tratamiento con NLPM de 30 mgrs (AM y PM)

  Variaciones (mmHg, % y Lat-min) en relación al momento basal.   

Se aprecian así mismo (Tablas 5-7) las cifras tensionales en el momento basal y luego de la administración de NLPM 60 mgrs 8am y 8pm en las diversas posiciones, observándose que comparando los dos grupos de pacientes en el punto basal eran idénticamente iguales (p > 0.05), apreciándose una uniformidad de la reducción en ambos grupos estudiados.

Tabla 5

Presiones arteriales en posición de decúbito en pacientes bajo tratamiento con NLPM de 60 mgrs (AM y PM)

  Variaciones (mmHg, % y Lat-min) en relación al momento basal.

Tabla 6

Presiones arteriales en posición sentado en pacientes bajo tratamiento con NLPM de 60 mgrs (AM y PM)

 Variaciones (mmHg, % y Lat-min) en relación al momento basal.

Tabla 7

Presiones arteriales en posición de pie en pacientes bajo tratamiento con NLPM de 60 mgrs (AM y PM)

  Variaciones (mmHg, % y Lat-min) en relación al momento basal.

NLPM 60 mgrs de igual manera produjo reducciones clínica y estadísticamente significativas (p < 0.05) de la PAS, PAD y PAM a las 3ra y 6ta semana luego de iniciar el tratamiento, el punto final del estudio se alcanzó a la 3ra semana observándose el efecto máximo a la 6ta semana con la administración del medicamento, siendo estas reducciones en el grupo de 8am de: PAS 26.3 mmHg (16.34%), PAD 18.5 mmHg (17.69%) y PAM 20.9 mmHg (17.0%) y en el grupo de 8pm de: PAS 22.5 mmHg (15.15%), PAD 18 mmHg (18.1%) y PAM 21.8 mmHg (18.5%). La FC no se alteró durante el tratamiento en ambos grupos (p > 0.05), (Tablas 5-7).

Los pacientes que necesitaron NLPM 60 mgrs para controlar sus cifras tensionales demostraron tener presiones arteriales iniciales más elevadas estadísticamente significativas (p < 0.05) de aquellos pacientes que controlaron sus presiones arteriales con 30 mgrs de NLPM, estas diferencias se mantienen a la 3ra semana, sobre todo en las PAD y PAM (p < 0.05) y los valores de presiones no muestran ninguna diferencia a la 6ta semana de tratamiento (p > 0.05).

La FC mostró aumentos significativos entre ambos grupos solamente a la 6ta semana de tratamiento, decúbito (73.14±7.11 a 80.56±12.2 Lat. /min, p = 0.029), sentado (75.14±7.06 a 83.00±11.1 Lat. /min, p = 0.012) y de pie (77.09±8.17 a 86.50±11.1 Lat. /min, p = 0.006).

Se encontraron diferencias luego de la administración de NLPM 60 mgrs 8am y 8pm en el período basal, entre la PAS (161.07±12.2 a 147.11±14.3 mmHg, p = 0.025) y PAM (123.11±11.4 a 113.03±5.65 mmHg, p = 0.024) en decúbito en los grupos que recibieron la medicación a las 8am y 8pm (p = 0.025) haciéndose igual a la 3ra semana, luego de recibir el tratamiento. En la FC no se encontraron diferencias significativas (p > 0.005).

En general ambas dosis de NLPM fueron bien toleradas. Según las evaluaciones de los observadores, solamente el 8% de los pacientes tratados comunicaron acontecimientos adversos relacionados al fármaco. El acontecimiento adverso más frecuente fue la cefalea, no considerándose este como grave ni ameritando el abandono de la medicación. 

DISCUSIÓN 

Los resultados demuestran que la NLPM a dosis de 30 y de 60 mgrs administradas a las 8am o a las 8pm reducen significativamente las PAS, PAD y PAM en pacientes con hipertensión leve a moderada, según las determinaciones de las visitas de evaluación realizadas en el hospital. En los pacientes que recibieron 30 mgrs el objetivo deseado se observó desde la 3ra semana de administrado el medicamento manteniéndose en los niveles buscados hasta el final del estudio, en cambio con la administración de 60 mgrs se observaron reducciones desde la 3ra semana observándose el efecto máximo a la 6ta semana. La magnitud de la respuesta antihipertensiva de la NLPM fue numéricamente mayor con 60 mgrs que con 30 mgrs, pero la velocidad de respuesta fue mayor con 30 mgrs, probablemente debido a las diferencias de las cifrastensionales al inicio del estudio ( P <0.05), llegándose al final de este (6ta semana) a cifras tensionales normales y similares en ambos grupos (p > 0.05).

La NLPM produjo una respuesta homogénea durante las 24 horas, demostrada en este estudio por la toma de las tensiones arteriales en horas de la mañana en ambos grupos estudiados, esta respuesta menos variable ha demostrado en estudios(7,8) que reduce el riesgo de eventos cardiovasculares, disminuyendo significativamente los eventos de accidentes vasculares cerebrales y cardiacos y la mortalidad total(9,10), cuando se utiliza una sola o combinación de drogas antihipertensivas(11,12).

La FC ha mostrado una disminución significativa (p < 0.05) cuando se usó la dosis de 30 mgrs (8am ó 8pm), sin evidenciar alteración cuando se usó la dosis de 60 mgrs (8am ó 8pm). Pacientes hipertensos tratados con dihidropyridinas de acción prolongada han demostrado una disminución de la actividad simpática evaluada con norepinefrina plasmática, debido presumiblemente a una pequeña activación del baroreflejo arterial^1t2>. Aunque la comparación inicial de la FC entre los grupos que tomaron 30 y 60 mgrs de NLPM no mostraron diferencias, (Tabla 1), las comparaciones realizadas a la 6ta semana de tratamiento entre los mismos grupos se evidenciaron cambios significativos en todas las posiciones en los pacientes que recibieron 60 mgrs de NLPM (decúbito p = 0.029, sentado p = 0.012 y de pie p = 0.006). Se han reportado en pacientes tratados con dihidropyridines incrementos de la actividad simpática (evaluadas por norepinefrina plasmática o microneurocirugía) y esta respuesta excitatoria simpática puede ser debida a la activación del sistema renina-angiotensina, particularmente cuando se usa en dosis altas(13).

El presente estudio demuestra la magnitud, velocidad y eficacia antihipertensiva de la NLPM en los pacientes con hipertensión arterial leve a moderada monitorizados a través de determinaciones hospitalarias de las presiones arteriales. En conclusión NLPM 30 y 60 mgrs, administradas a las 8am o las 8pm demostraron ser eficaces para el manejo de los pacientes con hipertensión leve a moderada, obteniéndose con la dosis de 60 mgrs mayor magnitud en el efecto hipotensor que con la dosis de 30 mgrs, exhibiendo esta última mayor velocidad de respuesta antihipertensiva. 

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