R Téllez-Méndez¹, R Curiel¹, A Franco¹, G Medina¹, M Sánchez¹, M González Yibirín², G Anaya¹, Y Medina¹,

J Hernández¹, R Espinoza¹, I Rico¹, M Rondón¹, E Galdón¹, J Durán¹ y E Márquez¹.

¹ Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital "Dr. Jesús María Casal Ramos", Araure. Estado Portuguesa. Venezuela.

² Lavoratorios Leti, S.A.V.

* La Nifedipina microgránulos fue suministrada por Laboratorios Biocontrolled.

E-mail: telsal@cantv.net

Introducción: El estado "dippers" es un factor de riesgo independiente en los pacientes hipertensos ("Risers"-R->"Non-dippers"-ND->"Dippers"-D>"Dippers extremos"-DE). Se evaluó el efecto de la nueva nifedipina en microgránulos (NMG) una vez al día en la disminución de la presión arterial nocturna medida a través del MAPA con Mobil-o-Graph -CE0434-(I.E.M.Gmbh-Cockerillstr. 69 D-Stolberg. Germany). Métodos: Se incluyeron pacientes hipertensos (PAS ≥ 140 y/o PAD ≥ 90 mmHg, medidas con esfigmomanómetro de Hg) que recibieron de 30 a 60 mgrs/día de NMG, en un estudio prospectivo abierto comparativo y cruzado en “time-doses” 8 am ó 8 pm; que luego de 6 semanas de tratamiento mantuvieran PAS < 140 mmHg. Resultados: Se reclutaron 73 pacientes. 40 pacientes (54.8%), mantuvieron su estado: ND n = 22 (disminución de la PAS nocturna entre 0 y 10%), D n =16 (disminución de PAS nocturna entre 10 y 20%) y R n = 2 (incremento de la PAS nocturna). Los otros 33 pacientes (45.2%) modificaron su estado: cinco: 3D y 2ND cambiaron a DE (disminución de la PAS nocturna >20%), once: 2DE y 9ND se transformaron en D, catorce: 6R, 1DE y 7D hacia ND y 3D cambiaron a R. No hubo diferencias significativas en el cambio de estado "dippers" en ambos grupos (30 ó 60 mgrs), 17 pacientes mejoraron su estado (9ND y 2DE) se transformaron en D y 6R pasaron a ND; 16 pacientes "dippers" se mantuvieron. Conclusión: Estos resultados sugieren que la NMG ofrece en el 45% de los pacientes estudiados un beneficio independiente de la reducción de la presión arterial, manteniendo o mejorando el estado "dippers" ofreciendo una mejor predicción en la disminución de eventos cardiovasculares y del pronóstico de los accidentes cerebro-vasculares.

Palabras Clave: Nifedipina en microgránulos, Estado dippers, Hipertensión arterial.

Background: The dipper status is an independent risk factor in the hypertensive patients (Risers-R->Non dipper–ND->Dipper–D->Extreme dipper-ED-). We evaluated the effect of new nifedipine once day in micro-granules (NMG) on the nocturnal blood pressure fall, measurement by ABPM. Methods: Were included hypertensive patient (SBP ≥ 140 mmHg and/or DBP ≥ 90 mmHg, measurement with sphygmomanometer) that received 30 o 60 mg/day in a prospective, open and crossed in the time–doses 8 am or 8 pm study and that after the six week of treatment if SBP were < 140 mmHg with. Results: We recruited 73 patients, 40 (54.8%) maintained their status: ND n = 22 (night SBP fall between 0 and 10%), D n = 16 (night SBP fall between 10 and 20%) and R n = 2 (nocturnal increase in SBP). The other 33 patients (45.2%) change their status, five: 3 D and 2 ND change to ED (night SBP fall > 20%), eleven: 2 ED and 9 ND change to D, fourteen: 6 R, 1 ED and 7 D changed to ND, and three: 3 D change to R. There were no statistical difference with nocturnal blood pressure dipping change among the groups (30 or 60 mg), 17 patients improved their status (9 ND and 2 ED to D and 6 R to ND) and 16 patients D, maintained it. Conclusions: These results suggest that NMP offers in the 45% of the patients maintained or improve the status like as an independent benefit for the reduction of the blood pressure that could result in a better prediction of cardiovascular events and influence the prognosis for stroke.

Key Words: Nifedipine in micro-granules, Status dippers, Blood pressure.

Los beneficios del tratamiento antihipertensivo han sido estudiados y catalogados como beneficios dependientes de la reducción de cifras de la presión arterial y los beneficios independientes de éstas. Se sabe que una disminución promedio de 5-6 mmHg para presión arterial diastólica y de 10-12 mmHg para la sistólica se asocia con una disminución de un 21% en la mortalidad cardiovascular, de un 48% en accidentes cerebro vasculares fatales y no fatales y una disminución del 14% en la enfermedad coronaria fatal y no fatal⁽¹⁾. En los estudios UKPDS, HOT, ABCD, SHEP y SIST.-EUR, revelan un porcentaje de reducción de la mortalidad total entre un 18 al 64% como consecuencia de las disminuciones de las presiones arteriales sistólicas entre 4 y 10 mmHg y de la diastólica entre 2 y 8 mmHg^(2-6). Estos beneficios dependientes del cambio de la presión arterial, tienen lugar a cualquier nivel de la presión arterial previa al tratamiento y son independientes del tipo de fármaco(s) utilizado(s)⁽⁷⁾.

Se han demostrado dentro de los beneficios independientes de la reducción de las presiones arteriales, que en pacientes hipertensos en tratamiento con estados diferentes al dippers presentan un porcentaje mayor de accidentes cerebro vasculares silentes expresados por lagunas y radiolucidencias peri ventriculares, de hipertrofia del ventrículo izquierdo y de micro albuminuria⁽⁸⁾. De igual manera se demostró una mayor incidencia de accidentes cardiovasculares totales en la población general si el estado era diferente al dippers con una acentuación de éstos si los pacientes pertenecían al sexo femenino⁽⁹⁾. El estudio OHASAMA que evaluó el valor pronóstico de la variabilidad circadiana de las presiones arteriales en el riesgo cardiovascular en la población general, demostró un incremento del riesgo relativo de la mortalidad cardiovascular y total cuando el estado era diferente al dippers y al dippers extremo, no existiendo diferencias en la mortalidad no cardiovascular, en el mismo trabajo se realizó un seguimiento de la supervivencia en la población general en un lapso de 96 meses, demostrando que los pacientes de mayor riesgo eran "risers">non dippers>dippers>dippers extremo⁽¹⁰⁾. Otro estudio realizado para evaluar la variabilidad circadiana de la presión arterial y cambios de la función renal a 3 años en pacientes con insuficiencia renal crónica demostró, una pendiente de descenso en la filtración gromerular y de la excreción urinaria de albúmina en 24 horas mayor en pacientes que no exhibían el estado dippers⁽¹¹⁾. La presión arterial ambulatoria como predictor del pronóstico en la hipertensión arterial esencial fue evaluada a través de 400 semanas de seguimiento en donde se evidenció la probabilidad de supervivencia libre de accidentes cardiovasculares, comprobándose que los pacientes de mayor riesgo son non dippers>dippers>HTA de bata blanca>normotensos⁽¹⁴⁾.

Por ser el estado "dippers" un factor de riesgo independiente en los pacientes hipertensos, se evaluó el efecto de la nueva nifedipina de liberación programada en micro-gránulos (NMG) una vez al día en la disminución de la presión arterial nocturna medida a través del monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) y evidenciar la variabilidad circadiana de las presiones arteriales luego del tratamiento con esta molécula.

El estudio se realizó en la Unidad de Hipertensión Arterial del Hospital Universitario "Dr. Jesús María Casal Ramos de Acarigua-Araure, Estado Portuguesa, Venezuela. Luego de su aceptación por el Comité de Ética local, siguiendo con las regulaciones locales y según enmienda de la Declaración de Helsinki en la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000⁽¹²⁾, fueron evaluados 73 pacientes, en un estudio abierto, prospectivo, comparativo y cruzado en "time doses", con hipertensión arterial (HTA) esencial (sin causa secundaria). Se tomaron como criterios de admisión al estudio PAS igual o mayor a 140 mmHg o PAD igual o mayor a 90 mmHg cuantificadas en posición sentado, en dos ocasiones con intervalos de 15 minutos en la misma posición, medidas con el esfigmomanómetro de mercurio (EMPIRE, Riester^®. Germany) calibrado de manera habitual a hombres o mujeres entre 35 y 70 años, pacientes en tratamiento antihipertensivo con monoterapia a dosis media, que después de un período de lavado de 2 semanas mantuvieran las cifras de presión diastólica entre 90 y 110 mmHg y a todos éstos se le solicitó el consentimiento firmado por escrito.

Se excluyeron a los pacientes con PAD superior a 110 mmHg o PAS superior a 200 mmHg, sospecha de hipertensión secundaria o maligna, aquellos pacientes que normalizaran la presión arterial durante el período de lavado, pacientes con enfermedad hepática o renal severa, accidente cerebro vascular o IM durante los últimos tres meses, angina inestable o arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca izquierda, cardiopatía isquémica aguda, tuberculosis pulmonar, cáncer, disfunción tiroidea, enfermedad mental, consumo de drogas no medicinales y alcoholismo, psicosis, úlcera, o alteraciones de la bioquímica sanguínea. No se admitieron pacientes que se encuentren en tratamiento antihipertensivo con dosis máxima en monoterapia o con terapia combinada de antihipertensivos, uso concomitante de litio o de cualquier medicación con efectos conocidos sobre la presión arterial y pacientes con sensibilidad conocida a la nifedipina, y la intención o necesidad de donar sangre durante el estudio o hasta un mes después de finalizar el estudio.

Se evaluó el efecto de la NMG desarrollada por Laboratorios Biocontrolled Venezuela, administrada una vez al día en la disminución de la presión arterial nocturna medida a través del MAPA con Mobil-o-Graph -CE0434-(I.E.M.Gmbh-Cockerillstr. 69 D-Stolberg. Germany).

Se clasificaron el estado dippers en cuatro categorías: dippers: aquellos pacientes con disminución de PAS nocturna entre 10 y 20%, dippers extremos: los pacientes con disminución de la PAS nocturna >20%, non dippers: pacientes con disminución de la PAS nocturna entre 0 y 10% y los non dippers extremos o "risers": aquellos pacientes con incremento de la PAS nocturna⁽¹³⁾.

Las visitas hospitalarias se realizaron en la mañana en el período de inclusión en donde se les realizó a los pacientes el MAPA en la etapa de pre-tratamiento y en el mismo horario luego de la administración de NMG 30 mgrs ó 60 mgrs administrados a las 8 am o a las 8 pm, y a la 6ta semana después del inicio del tratamiento.

Los criterios de valoración de la eficacia primaria fueron: los cambios en el estado nocturno dipper luego de la normalización de la presión arterial (la PAS < 140 mmHg o la PAD < 90 mmHg) con el esfigmomanómetro de mercurio.

A los resultados se les aplicó estadísticas descriptivas, T-student y análisis de varianza.

Se analizaron 73 pacientes con edades de 44.62 ± 0.9 años. Las reducciones de las presiones arteriales de inicio y al final del tratamiento a las 6 semanas fueron: PAS de 148.04 ± 6.26 a 130.74 ± 4.43 mmHg (p<0.05) y PAD de 96.98 ± 5.0 a 84.49 ± 2.79 mmHg (p<0.05).

De estos pacientes, 40 (54.8%) mantuvieron su estado: 22 permanecieron en su estado non dippers, 16 conservaron su estado dippers y 2 preservaron su estado "risers". Los otros 33 pacientes (45.2%) modificaron su estado: cinco (5): 3 dippers y 2 non dippers cambiaron su estado a dippers extremos, once (11): 2 dippers extremos y 9 non dippers se transformaron en dippers, catorce (14): 6 "risers", 1 dippers extremo y 7 dippers se convirtieron en non dippers y 3 dippers cambiaron de status a "risers".

No hubo diferencias significativas en el cambio de estado "dippers" en los pacientes que tomaron 30 ó 60 mgrs de NMG. Los pacientes que mantuvieron o mejoraron el estado fueron 45% (n = 33 pacientes).

La nifedipina para ser administrada cada 24 horas en microgránulos ha sido evaluada por nuestro grupo, demostrando una eficacia terapéutica como monoterapia en el 86.7% de los pacientes estudiados⁽¹⁵⁾, esto concuerda con estudios previos donde se observó que en monoterapia la nifedipina de liberación osmótica logró el control satisfactorio de la presión arterial, regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y buena tolerancia después de un año de seguimiento⁽¹⁶⁾. En una población china hipertensa y con diabetes tipo 2 estudiada con amlodipina y nifedipina retard, ambas drogas fueron efectivas en el control de la presión arterial en las 24 horas, al mismo tiempo encontraron que el 14,8%, de los pacientes restauraron el estado dipper nocturno normal. A estos pacientes se les realizó seguimiento durante una año, después del cual se evidenció que estos pacientes "nuevos dippers" tenían un incremento significante de la fracción de eyección sistólica del ventrículo izquierdo y un incremento del diámetro diastólico del ventrículo izquierdo con estos calcio-antagonistas⁽¹⁷⁾.

Lo que demuestra que mantener o mejorar el estado dipper durante el tratamiento antihipertensivo, se asocia a un beneficio sobre la función cardíaca.

En algunos estudios se ha visto que no hay beneficios de prevención de accidentes cerebro vasculares entre los pacientes hipertensos medicados y no medicados que posean el estado dippers extremos y "risers"^(18-19), sin embargo en estudios con seguimientos más largos^(9-10), demuestran que los dippers extremos tienen mejor probabilidad de supervivencia libre de accidentes vasculares que los "risers".

El mantenimiento o cambio del estado dippers no había sido estudiado con NMG, en el presente estudio se tomó una población de pacientes que respondieron a la medicación antihipertensiva evaluándose además la variación del estado dippers, encontrándose que aparte de los beneficios directos de la reducción de la presión arterial, una buena parte de los pacientes mejoraron o mantuvieron su estado dippers como beneficio adicional en el tratamiento antihipertensivo.

En conclusión, estos resultados sugieren que la NMG ofrece el beneficio directo de la reducción de la presión arterial en el 100% de los pacientes estudiados, y en el 45% de los pacientes ofrece adicionalmente un beneficio independiente de la reducción de la presión arterial, manteniendo o mejorando el estado "dippers" y de esta manera podemos esperar en estos pacientes una disminución de eventos cardiovasculares y una mejoría del pronóstico en la incidencia de los accidentes cerebro-vasculares.

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