Eficacia del uso de bisoprolol con hidroclorotiazida en la educción de la masa del ventrículo izquierdo en pacientes con hipertensión arterial en comparación con el uso del enalapril

AA Pellegrino¹, R Arapé¹, N Simonovis² y C Madera¹.

¹ Ex-residentes, Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Caracas, Caracas - Venezuela.

² Profesor Titular de Medicina Interna, HUC.

E-mail: pellegrinopacera@cantv.net

RESUMEN

La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y es considerada como un problema de salud pública. La HTA constituye una sobrecarga de presión, que induce en el corazón una serie de modificaciones anatómicas y funcionales para compensar esta sobrecarga y esto se logra a través de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI). La HVI constituye un factor de riesgo independiente para mortalidad cardiovascular en pacientes con HTA; por consiguiente, la utilización de diferentes fármacos antihipertensivos, pueden reducir y/o revertir la HVI. Objetivos: Evaluar la eficacia de la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida en la reducción de la presión arterial (PA) y masa del ventrículo izquierdo (MVI), en pacientes con HTA y compararlo con el uso de un IECA. Resultados: EI presente estudio clínico controlado y doble ciego, evaluó la regresión de la HVI, en 19 pacientes hipertensos asignados al azar en dos: grupo A (n=10) recibió la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida y el grupo B (n=9) recibió enalapril, durante 6 meses, 16 pacientes completaron el estudio. Se Observó reducción significativa de la MVI al 3er y 6to mes de tratamiento en los pacientes tratados con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida (p<0,05). La reducción de la HVI en los pacientes tratados con enalapril ocurrió al 6to mes y no fue significativo (p>0,05). Ambos medicamentos redujeron la PA (p<0,05) 7 pero esta fue mayor en el grupo A (bisoprolol con hidroclorotiazida). Conclusión: La combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida es más efectiva en la reducción de la PA y MVI en pacientes con HTA estadio I y II que el enalapril.

Palabras Clave: Hipertensión arterial, Hipertrofia del ventrículo izquierdo, Bisoprolol con hidroclorotiazida, Enalapril.

ABSTRACT

High blood pressure is a risk factor for Cardiovascular disease and it is considered a public health problem. Arterial Hypertension imposes the heart with a pressure overload which leads to several anatomical and functional compensatory modifications, one of which is development of Left Ventricular Hypertrophy (LVH). It is well known that LVH is an independent cardiovascular mortality risk factor in hypertensive patients. Objectives: a six months duration, randomized, double blind study was designed to evaluate effect of high blood pressure treatment and Echographic Left Ventricular mass modification seen with two different types of antihypertensive drugs (Bisoprolol/HCTZ and Enalapril). Results: Group A (n equal 10) received fixed dose combination Bisoprolol/HCTZ and group B (n equal 9) received Enalapril. After 6 months of treatment both drugs have diminished high blood pressure in the two groups (p<0.05) but to a lesser extent in group B. A significant reduction of left ventricular mass was seen after 3 and 6 months of treatment in the Bisoprolol/HCTZ group (p< 0.05) Reduction of LVH was seen in group B after 6 months of treatment (statistically non significant value). Conclusions: Fixed dose combination of Bisoprolol/HCTZ was more effective than Enalapril in echographically measured reduction of abnormally augmented left ventricular mass in hypertensive patients after 3 and 6 months of treatment.

Key Words: Arterial hypertension, Left ventricular hypertrophy, Bisoprolol and HCTZ, Enalapril.

INTRODUCCIÓN

La HTA induce en el corazón un conjunto de modificaciones anatómicas, funcionales y clínicas, con el propósito de compensar la sobrecarga de presión impuesta por el incremento de la misma. Esto se logra a través de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, caracterizado por aumento del espesor de la pared ventricular.

En la patogenia de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) intervienen una serie de variables, como la carga de presión, la carga hemodinámica de volumen, así como también otros factores determinantes como la obesidad, raza, actividad del Sistema Nervioso Simpático, Sistema Renina Angiotensina y la viscosidad de la sangre^(1,2). Por lo general, se admite que en la mayoría de las circunstancias existen señales mecánicas neurales y endocrinas que confluyen para provocar la HVI^(1,2).

Numerosos estudios clínicos en terapia antihipertensiva, han documentado la regresión de la HVI, como respuesta a la disminución de las cifras tensionales. Por consiguiente, se ha demostrado, que a través de diferentes fármacos antihipertensivos se puede lograr revertir la HVI, aunque no todos tienen el mismo efecto en obtener esta reducción⁽⁵²⁾. No solamente el tratamiento farmacológico antihipertensivo puede prevenir o revertir la HVI sino también el tratamiento no farmacológico como, reducción de peso, restricción en el consumo de alcohol y en la ingesta de sal, puede reducir la masa del VI^(3,4).

Recientes estudios clínicos han demostrado que el tratamiento antihipertensivo, con la combinación a bajas dosis de un antagonista de los receptores β-adrenérgicos (bisoprolol) con un diurético (hidroclorotiazida), reduce la PA, así como también otros estudios han concluido que bisoprolol e hidroclorotiazida son capaces, cada uno por separado en reducir la MVI^(5-15).

Tomando en cuenta estas consideraciones, sobre el uso de los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos (bisoprolol) y los diuréticos (hidroclorotiazida), en la reducción de la masa del VI, a través de la reducción de las cifras tensionales, hace pensar que la utilización de la combinación de ambos medicamentos, tendría mayor eficacia en la reducción de la PA y a la vez en reducir la masa del VI, con pocos efectos adversos. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida en la reducción de la masa del VI en pacientes con HTA y compararlo con el enalapril, el cual es el medicamento más efectivo en la reducción de la masa del VI.

POBLACIÓN Y MÉTODOS

EI presente trabajo es un estudio clínico controlado y doble ciego.

Pacientes

Un total de 150 pacientes entre 18 y 65 años, de sexo masculino y sexo femenino, con diagnóstico de HTA primaria estadio I y II, diagnosticados en la Consulta Externa de Medicina Interna del Ambulatorio Docente del Hospital Universitario de Caracas, fueron evaluados desde febrero de 2000 hasta febrero de 2001. Para ser admitidos en el estudio, los pacientes debían tener un promedio de 3 lecturas de PA con intervalo de 1 semana, que permitió clasificarlos según la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en estadio I (140 - 159 / 90 - 99) y estadio II (160 – 179 / 100 - 109) o quienes estuvieran tomando tratamiento antihipertensivo. La PA fue tomada con un esfingomanómetro de mercurio calibrado, después de 5 minutos en reposo y según las normas recomendadas por la OMS⁽¹⁶⁾. Se consideró como PAS y PAD las fases I y IV respectivamente, de los ruidos de Korotkoff. Con un brazalete de 15 x 33 cm y de acuerdo a la circunferencia del brazo en los pacientes obesos y delgados, se usó el respectivo brazalete.

Se excluyeron los pacientes con:

1. Historia de infarto del miocardio o angina de pecho 6 meses previos al estudio.

2. Antecedente de angioplastia coronaria, cirugía de puente aorto-coronario o enfermedad cerebrovascular en los últimos 6 meses.

3. HTA severa o secundaria.

4. Insuficiencia cardíaca.

5. Bloqueo aurículoventricular.

6. Insuficiencia renal.

7. Diabetes mellitus.

8. Asma.

9. Hipo e hipertiroidismo.

10. Enfermedades malignas.

11. Enfermedad vascular periférica.

12. Dislipidemia e hiperuricemia.

13. Pacientes con enfermedad mental o legalmente incapacitados.

14. Aquellos de difícil localización y seguimiento.

Método ecocardiográfico

A los 150 pacientes con diagnóstico de ETA primaria, se les practicó ecocardiograma Bidimensional y modo M con sistema Doppler, para detectar HVI; para ello se utilizó un equipo Sono 1000 Hewlett - Packard, con un transductor de 2 y 2,5 MHz, grabado en papel a una velocidad de 100 mm/seg. El paciente fue colocado en posición decúbito lateral izquierdo, con el transductor en el área paraesternal izquierdo. Las mediciones se realizaron según las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía usando la convención borde principal a borde principal^(17-18). Las mediciones del grosor del septum interventricular (GSI, grosor de la pared posterior (GPP) y el diámetro interno del VI (DIVI), se midieron al final de la diástole, definido por el comienzo del complejo QRS.

La masa del VI (MVI), fue calculado usando la fórmula del Método de Penn⁽¹⁹⁾. En ella los ecos endocárdicos no son incluidos en el GSI y del GPP, pero sí en el DIVI. Además con esta fórmula, se obtiene una excelente correlación con los hallazgos de autopsia⁽¹⁹⁾.

MVI (en gramos) = 1,04[(DIVI + GSI + GPP)3 - (DIVI)3] - 13,6.

Los ecocardiogramas fueron grabados y codificados, para ser leídos por un cardiólogo especialista en Ecocardiografía, cuyo único conocimiento era el diagnóstico de HTA del paciente. Todos los ecocardiogramas tenían una visualización óptima del VI.

Los resultados de la MVI se corrigieron para el Área de Superficie Corporal (ASC), obteniendo así el Índice de MVI (IMVI), por lo tanto el IMVI (g/m²) = MVI / ASC. EI I criterio de HVI se tomó del estudio de Framingham, que considera HVI con un IMVI de 131 g/m² en hombres y 100 g/m² en mujeres⁽²⁰⁾.

Tratamiento antihipertensivo

Un total de 19 pacientes hipertensos presentaron HVI, 9 hombres y 10 mujeres. Aquellos pacientes que tenían tratamiento antihipertensivo, fue suspendido 4 semanas antes de iniciar el estudio y todos los pacientes firmaron el consentimiento informada para participar en el mismo.

Los pacientes con HVI se les realizó una historia y exploración clínica general y orientada a la HTA, que se denominó Formato de Extracción de Datos, además electrocardiograma basal, radiografía de tórax y exámenes de laboratorio: glicemia, urea, creatinina, electrólitos, colesterol, triglicéridos, ácido úrico y examen de orina.

Posteriormente fueron incluidos al azar en 2 grupos, grupo A (n = 10) y grupo B (n = 9) y en forma doble ciego se administró los medicamentos bisoprolol con hidroclorotiazida y enalapril. En un sobre que se denominó "bolsa aleatoria" se encontraban los códigos de los medicamentos a suministrar. Los códigos 001 - 030 correspondía al grupo A y los códigos 031 - 060 al grupo B, solamente el laboratorio tenía conocimiento de cual era el medicamento que pertenecía al grupo A y al grupo B y éste fue informado al completar el estudio, luego al azar los pacientes fueron incluidos en los 2 grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo A recibieron la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida y los pacientes asignados al grupo B recibieron enalapril. Los medicamentos fueron envasados y otorgados por el Laboratorio Merck S.A., de Venezuela. El grupo tratado con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida inició la dosis de 2,5 mg / 6,25 mg, el incremento de la dosis a 5 mg / 6,25 mg se denominó dosis Plus. Los pacientes tratados con enalapril, iniciaron la dosis de 5 mg y el incremento a la dosis de 10 mg se denominó dosis Plus. Este incremento se realizó a la tercera semana de haberse iniciado el tratamiento, en caso de no haber alcanzado las cifras de normotensión, esto de acuerdo a las recomendaciones de la OMS. Los medicamentos fueron otorgados mensualmente a los pacientes.

Seguimiento

La duración del tratamiento fue de 6 meses. EI control de PA fue semanal en el primer mes, quincenal en el segundo mes y mensual a partir del tercer mes. En cada control se determinó los efectos adversos que podían presentar: cefalea, astenia, mareos, tos, diarrea, impotencia, insomnio, síntomas de hiperglicemia, hipocaliemia, hiperuricemia e hiper-trigliceridemia. En el tercer y sexto mes se realizó el control del ecocardiograma y los exámenes de laboratorio.

Los pacientes que ameritaban hospitalización por complicaciones como angina, infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, durante el tratamiento, fueron excluidos del estudio, asimismo, si alguno de los 2 grupos, al cabo de 3 meses de tratamiento, se beneficiaba más con respecto al otro o si al agregar la dosis plus, permanecían hipertensos, el tratamiento era suspendido. Finalmente, los pacientes que no acudían a 3 o más consultas sucesivas, se consideraba como perdido del estudio y por consiguiente excluido del mismo.

El estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética del hospital.

Análisis estadístico

Se utilizó el programa Microsoft Access 97 y Statgraphics versión 6.0, para el manejo de los datos y el análisis estadístico. Los valores de las variables numéricas son expresados como la media y desviación estándar (x ± S). Se utilizaron pruebas no paramétricas del tipo Wilcoxon para datos no pareados y la prueba t de student para datos pareados. Se consideró un valor de p < 0.05 como nivel de significancia estadística.

RESULTADOS

De los 150 pacientes con diagnóstico de HTA solamente 19 presentaron HVI (12,6%). De ellos, 16 pacientes completaron el estudio. Los 10 pacientes asignados a la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida (grupo A) completaron el estudio y 4 de ellos ameritaron utilizar la dosis plus del medicamento. De los 9 pacientes asignados al enalapril (grupo B), solamente 6 completaron el estudio: 1 paciente no acudió a 3 controles sucesivos y en 2 pacientes no hubo respuesta terapéutica para el control de la PA, incluso con la dosis plus del medicamento. Solamente 1 paciente asignado al enalapril ameritó utilizar la dosis plus.

Las características demográficas y clínicas de los pacientes se observan en la tabla 1.

En la Tabla 1, no hay diferencias entre ambos grupos de tratamiento. No hubo ningún predominio en cuanto a la prevalencia de la HVI entre ambos sexos. Tampoco hubo diferencia significativa entre ambos grupos cuando se incluyeron los 3 pacientes que no completaron el estudio.

En la Tabla 2, se observan las variables de laboratorio estudiados en ambos grupos. En Tabla 3A, se observan los resultados ecocardiográficos de ambos grupos al inicio, tercer y sexto mes de tratamiento. Aquí se observa que la MVI y el IMVI son significativos en el primer y sexto mes de tratamiento en ambos grupos y en el tercer mes no existe diferencia significativa.

 

En la Tabla 3B, se observan los cambios en la reducción de la MVI y el IMVI al 3er y 6to mes de tratamiento de ambos grupos. En esta tabla, se observa que hay reducción significativa de la MVI y el IMVI al tercer y sexto mes de tratamiento, en el grupo tratado con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida (grupo A) a la dosis de 2,5 / 6,25 mg y 5 / 6,25 mg (dosis plus), la reducción fue mayor al tercer mes y fue a expensas de la reducción en el GPP y GSI. Los pacientes que recibieron tratamiento con enalapril (grupo B) a la dosis de 5 y 10 mg, la MVI y el IMVI se redujo al sexto mes, pero no fue significativa y fue a expensas de la reducción del DIVI. Por consiguiente, la reducción de la MVI fue más significativa en el grupo de pacientes tratados con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida. que en los pacientes tratados con enalapril.

La Tabla 4 presenta los cambios de la PA al inicio y final del tratamiento en ambos grupos.

Tanto la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida como el enalapril, reducen en forma significativa la PAS y PAD pero la reducción es mayor en el grupo de pacientes tratados con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida.

Las reacciones adversas farmacológicas registradas con mayor frecuencia, se presentan en la Tabla 5. No se registró ningún efecto adverso grave que ameritara suspensión del tratamiento o ingreso hospitalario, solamente 1 paciente en el grupo tratado con enalapril presentó tos a predominio nocturno, no persistente, que no ameritó tratamiento y solamente 2 pacientes en el grupo tratado con combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida presentaron elevación en los niveles de ácido úrico, colesterol y triglicéridos, sin manifestaciones clínicas y no requirieron tratamiento.

DISCUSIÓN

Los resultados del estudio demostraron, que la reducción de la masa del VI fue significativa en el grupo de pacientes tratados con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida y los cambios en la reducción aparecieron tempranamente al 3er mes del tratamiento y se mantuvieron al sexto mes. Además, la reducción de la masa del VI en el grupo de pacientes tratados con enalapril ocurrió al 6to mes y no fue significativo. La reducción de la MVI con la combinación del bisoprolol con hidroclorotiazida fue a expensas de la reducción del GPP y GSI. Con respecto a la reducción de la PA, ambos medicamentos redujeron la PAS y PAD, pero ésta fue mayor en el grupo que recibió la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida. Por lo tanto, el resultado más importante del estudio, es que la administración de una tableta diaria de la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida, reduce significativamente la MVI y el IMVI, durante 6 meses de tratamiento, apoyando así nuestra hipótesis.

Este estudio apoya los resultados de otros estudios clínicos, que han demostrado que la combinación a bajas dosis de un antagonista de los receptores β-adrenérgicos (bisoprolol) con un diurético (hidroclorotiazida), es efectivo en el tratamiento de la HTA, incluso como terapia inicial y con mínimos efectos secundarios. Así tenemos, el Sexto Informe del Comité Nacional para Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial⁽²¹⁾, que recomienda la utilización como fármaco de primera elección, la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida en el tratamiento de la HTA. También los trabajos realizados por Frishman y colaboradores^(11,12), demostraron la tolerabilidad y eficacia del uso a bajas dosis de la combinación de bisoprolol (2,5 - 5mg) con 6,25 mg hidroclorotiazida en la reducción de la PA en pacientes hipertensos y con mínimos efectos adversos. Prisant y colaboradores⁽¹⁰⁾ compararon el uso de la combinación de bisoprolol (2,5 - 10 mg) con hidroclorotiazida (6,25 mg), amlodipina (2,5 - 10 mg) y enalapril (5 - 20 mg) y demostraron que la reducción de la PAD fue mayor en el grupo de pacientes tratados con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida y además no hubo diferencia significativa entre los tres grupos, en cuanto a efectos adversos. El trabajo realizado por Luna y colaboradores⁽¹³⁾, demostraron que la combinación a bajas dosis de bisoprolol con hidroclorotiazida, dosis única diaria durante 8 semanas de tratamiento, disminuyó la PAS y PAD en 106 pacientes con HTA estadio I y II, sin modificaciones en los niveles de ácido úrico, glicemia, potasio, perfil lipídico y solamente el 18,9% de los pacientes presentó efectos adversos: cefalea y debilidad.

Otros estudios al azar y doble ciego^(14,15,22) demostraron también la tolerabilidad, seguridad y eficacia del uso de bisoprolol con hidroclorotiazida en la reducción de la PA, cuyo efecto se mantuvo durante 24 horas y con mínimos efectos adversos. Por lo tanto, estos resultados apoyan el concepto que la combinación a bajas dosis de un antagonista de los receptores adrenérgicos y un diurético, actúan a través de mecanismos diferentes, en reducir la PA, produciendo así un efecto aditivo y minimiza a la vez, los efectos secundarios relacionados a las dosis y los efectos metabólicos, que son vistos cuando se utilizan altas dosis de estos medicamentos.

Con respecto a la reducción de la HVI tanto el bisoprolol como la hidroclorotiazida han demostrado por separado a través de estudios clínicos, su eficacia en la reducción de la MVI^{(3,5-8,23-29)}. Pero no hay estudios precedentes donde se evalúe la combinación a bajas dosis de bisoprolol con hidroclorotiazida, en la reducción de la masa del VI, por lo tanto, nuestro trabajo es el primero en utilizar la combinación de un antagonista de los receptores β-adrenérgicos (bisoprolol) y un diurético (hidroclorotiazida) en la reducción de la MVI.

Nuestros resultados, también coinciden con aquellos que reportan la eficacia de los IECAs en la reducción de la MVI^{(22-25,28,53)}, aunque en nuestro estudio el enalapril fue menos efectivo en comparación al uso de la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida, para reducir la MVI, por cuanto la reducción ocurrió en el 6to mes de tratamiento y no fue significativo, además en el 3er mes de tratamiento, hubo un incremento de la MVI e IMVI. Por otra parte, los resultados obtenidos con el enalapril no coinciden con los hallazgos de estudios clínicos cortos (promedio 12 semanas de tratamiento), que reportaron la reducción significativa de la MVI en el 3er mes de tratamiento^(30-32), pero coincide con aquellos estudios que han demostrado la no correlación entre la reducción de la PA y la reducción de la MVI^(30,33-36), estos estudios clínicos observaron la ausencia de reducción de la MVI e IMVI en pacientes hipertensos bien controlados e inclusive describen hasta un aumento de la MVI. Nosotros pensamos que los distintos medicamentos antihipertensivos tienen en común un mismo efecto hemodinámico: reducir la PA, sin embargo, difieren en su interacción con mecanismos neurohormonales, que junto con otros factores, modulan el crecimiento de las células cardíacas.

En consecuencia, producen un mayor o menor grado de reducción de la HVI más allá del inducido simplemente por el control de la PA, por consiguiente, explica la variabilidad en los resultados obtenidos de los estudios clínicos, en lo relativo al hecho que un medicamento sea superior a otro en su capacidad para producir regresión de la HVI. Así este resultado refleja que la disminución y control de la PA, no determina completamente la reducción de la MVI, inclusive se ha descrito que solamente el 25% de la variación en la MVI es explicado por la PA⁽³⁵⁾. Por lo tanto, pensamos que existen factores no sólo como la interacción del medicamento con mecanismos neuroendocrinos tales como el Sistema Renina – Angiotensina - Aldosterona (SRAA) y el Sistema Nervioso Simpático, sino también, duración de la HTA, ingesta de sal, actividad física, tratamiento antihipertensivo previo, factores genéticos, obesidad y la MVI previo al tratamiento^(24,35-39), que influyen en la reducción de la MVI y probablemente algunas de estas variables influyó en el incremento de la MVI al 3er mes de tratamiento y que la reducción obtenida en el 6to mes, no fue significativa. Por lo tanto, deben realizarse grandes estudios clínicos a largo plazo, donde se evalúe por separado cada uno de estos factores y su interrelación con la MVI.

También nuestros hallazgos coinciden con aquellos estudios, que han reportado, la reducción de la MVI a partir de las 12 semanas de haberse iniciado el tratamiento^{(3,5,40,41,30)}. Tenemos así, pequeños y grandes estudios clínicos que evaluaron la MVI y el tratamiento antihipertensivo a largo plazo; son estudios que miden el porcentaje de reducción de la MVI en pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo y la mayoría de ellos reportaron, que a partir del 6to mes de tratamiento se hace evidente la reducción de la MVI y que ésta reducción es mayor en la medida que aumenta el período de tratamiento^(53,42-48). Nosotros pensamos, que las diferencias encontradas en los estudios clínicos, se debe a que el punto de corte realizado para evaluar el tiempo de aparición de la reducción de la MVI fue en su mayoría a partir del 6to mes del tratamiento antihipertensivo y fue continuado por 12, 24, 48 y más meses. En la literatura médica revisada, no encontramos estudios clínicos realizados a largo plazo, con una población grande de pacientes, que evaluaran el tiempo de aparición de la reducción de la MVI antes de los 6 meses de tratamiento y así determinar, si la regresión de la HVI puede observarse tempranamente y además estudiar cuales son las implicaciones pronósticas y de riesgo de morbi-mortalidad en estos pacientes.

La reducción de la MVI en los pacientes tratados con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida, puede atribuirse no solamente a su efecto antihipertensivo, sino también en la capacidad que tienen por separado en disminuir la MVI. Así tenemos que los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos⁽⁴⁹⁾ pueden inhibir el tono simpático, al bloquear los receptores β2-presinápticos, cuya estimulación aumenta la liberación de noradrenalina, inhibe la liberación de renina y la activación del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), aumenta la síntesis y liberación vascular de óxido nítrico y prostaglandina. Por su parte, los diuréticos tienen importancia en la reducción de la precarga, cuya contribución en la patogenia de la HVI de los pacientes hipertensos, se ha enfatizado^(50,51). Por lo tanto, existen varios mecanismos que son capaces de inducir la HVI y la utilización de diferentes clases de medicamentos antihipertensivos son capaces de actuar a través de varias vías y así lograr la reducción de la MVI, aunque no todos tienen la misma capacidad. Además la reducción de la MVI no ocurre por igual con todos los medicamentos antihipertensivos, a pesar de tener una potencia hipotensora similar, sino que depende más bien de su capacidad intrínseca en la reducción de la HVI. También la reducción de la MVI en el grupo tratado con la combinación de bisoprolol con hidroclorotiazida, se explica porque al tener una MVI e IMVI mayor antes del tratamiento, en comparación al grupo tratado con el enalapril, mayor será la reducción de la MVI post tratamiento, hallazgo que coincide con lo reportado por Schmieder y colaboradores⁽²⁴⁾.

En conclusión, nuestro estudio demuestra que la combinación a bajas dosis de un diurético con un antagonista de los receptores β-adrenérgicos (bisoprolol con hidroclorotiazida) es efectivo para controlar la PA y a su vez reduce la MVI; el efecto de reducción de la MVI se puede observar a partir del 3er mes de tratamiento y mantenerse a lo largo del mismo, por otra parte, apoya los estudios que soportan que los diuréticos y los antagonistas de los receptores -adrenérgicos son efectivos en la reducción de la MVI y esto implica una disminución del riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular. También se puede afirmar que la reducción de la PA no es el único factor responsable de la regresión de la HVI, existen así factores neurohormonales y no neurohormonales, con efectos tróficos capaces de ser modulados en forma diferente por diversos fármacos antihipertensivos.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO

El corto tiempo utilizado para la captación de los pacientes, no permitió obtener un mayor número de los mismos.

SUGERENCIAS

Los resultados de éste estudio deben ser apoyados y confirmados, con un mayor número de pacientes, a largo plazo y además evaluar las implicaciones pronósticas.

El electrocardiograma tiene poca sensibilidad para diagnosticar HVI, por consiguiente constituye una limitante para una adecuada utilidad clínica, esto hace necesario que a todo paciente con HTA, se le debería realizar un ecocardiograma para despistaje de HVI y de encontrarse la MVI aumentada, debe ser objetivo principal, su normalización junto con la normalización de las cifras de PA, a través del tratamiento antihipertensivo.

AGRADECIMIENTOS

Son muchos los agradecimientos para todas aquellas personas que de una u otra forma colaboraron para el logro de este trabajo.

Debo mencionar muy especialmente al Doctor José Avilán, por su incondicional ayuda como asesor estadístico.

A los Dres. Omaira Vera y Pedro Monsalve por referirme un importante número de pacientes.

A los Dres. José Benitez y Virgilio Bosh por haber realizado todas las lecturas e interpretaciones de los ecocardiogramas.

Al Laboratorio de Ecocardiografía del Hospital Universitario de Caracas, los técnicos Indira Sánchez y Rosa Vivas, la secretaria Sra. Marisol González, por haber permitido la realización de los ecocardiogramas y toda la colaboración prestada.

Al Laboratorio Merck S.A., de Venezuela, cuya colaboración facilitó la realización del trabajo.

Finalmente a todos los pacientes que participaron en el estudio, gracias a ellos fue posible la realización de este trabajo.

REFERENCIAS BIBLIGRÁFICAS

1. Devereux RB, Koren MJ, de Simone G, et al. LV mass as a measure of preclinical hypertensive disease. Am J Hyperten 1992; 5: 175.        [ Links ]

2. Schneider MD, Roberts R, Parker TG. Modulation of cardiac genes by mechanical stress. Mol Biol Med 1991; 8: 167-83.        [ Links ]

3. Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S, Prineas RJ, Grimm RH, Neaton JD, Stamler J. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91: 698-706.        [ Links ]

4. Jula AM, Karanko HM. Effects on left ventricular hypertrophy of long-term nonpharma cological treatment with sodiam restriction in mild-to-moderate essential hypertension Circulation 1994; 89: 1023-31.         [ Links ]

5. Papademetriou V, Gottdienen JS, Narayan P, Cushman WG, Zachariah PK, Gottdiener PS, Chase GA Hydrochlorothiazide is superior to isradipine for reduction of left ventricular mass: results of a multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1997; 30(7): 1802-8.        [ Links ]

6. Gottdiener JS, Reda DJ, Massie BM, Materson BJ, Williams DW, Anderson RJ. Effect of single drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension: comparison of six antihypertensive agents. Circulation 1997; 95: 2007-14.        [ Links ]

7. Gosse P, Gressin V, Clerson P, Lemetayer P, CIémenty J. Comparison of bisoprolol and verapamil in hypertension: influence on left ventricular mass and function - a pilot study. Therapie 1999; 54(2): 217-22.        [ Links ]

8. Gonzalez M, Camacho-Vazquez C, Tabuenca MJ, De Teresa E. Effects of bisoprolol on left ventricular hypertrophy in essencial hypertension Cardiovasc Drugs Ther. 1994; 8(6): 837-43.        [ Links ]

9. Sica DA Fixed-dose combination antihypertensive drugs. Do they have a role in rational therapy. Drugs 1994; 48(1): 16-24.        [ Links ]

10. Prisant LM, Weir MR, Papademetriou V, Weber MA, Adegbile IA, Alemayehu D, Lefkowitz MP, Carr AA. Low-dose drug combination therapy: an alternative first line approach to hypertension treatment. Am Hear J 1995; 130(2): 359-66.        [ Links ]

11. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ, Weir MR, Alemayehu D, Simon JS, Chen SY, Bryzinski BS. First line therapy option with low-dose bisoprolol fumarate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35(2): 182-8.        [ Links ]

12. Frishman WEL Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, Dukart G, Goldberg JD, Alemayehu D, Koury K. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1994; 154(13): 1461-1468.        [ Links ]

13. Luna RL, Oigman W, Ramirez JA, Mion D, Batlouni M, Da Rocha JC, Feitosa GS, Castro I, Chaves H de C, Good EM, Maia LN, Ortega KC, Raineri AM. Efficacy and tolerability of the Bisoprolol hydrochlorothiazide combination in the treatment of Arterial Hypertension. Arq Bras Cardiol 1998; 71(4): 601-8.        [ Links ]

14. Zachariah PK, Messerli FH, Mroczek W. Low-dose bisoprolol / hydrochlorothiazide: an option in first-line antihypertensive treatment. Clin Ther 1993; 15(5): 779-87.        [ Links ]

15. Prisant I,M, Neutel JM, Papademetriou V, DeQuattro V, Hall WD, Weir M11. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment bisoprolol / hydrochlorothiazide versus amlodipina, enalapril and placebo: combined analysis of comparative studies. Am J Ther 1998; 5(5): 313-21.        [ Links ]

16. World Health Organization Technical Report, Series 168. Hypertension and coronary heart: classification and criteria for epidemiological studies, Geneva WHO, 1959.        [ Links ]

17. Sahn DJ, DeMaría A, Kisslo J, Weyman A. The Committee on M mode standardization of the American Society of Echocardiography. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978; 58: 1072-83.        [ Links ]

18. Schiller NB, Shah PM, Crawford M, DeMaría A, Devereux R, Feigenbaum H, Gutgesell H, Reichek N, Sahn D, Schnittger L, Silverman NH, Jamil A. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1989; 2(5): 358-67.        [ Links ]

19. Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method. Circulation 1977; 55(4): 613-8.        [ Links ]

20. Levy D, Anderson KM, Savage DD, Kannel WB, Christiansen JC, Castelli WP. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Annals of Internal Medicine 1988; 108: 7-13.        [ Links ]

21. The Sixth Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Archives Internal Medicine. 1997; 157: 2413-46.        [ Links ]

22. Lewin AJ, Lueg MC, Targum S, Cardenas P. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of bisoprolol / hydrochlorothiazide 5 mg/6,25 mg combination in patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol 1993; 16(10): 732-6.        [ Links ]

23. Dahlöl B, Pennert K, Hansson L. Reversal of lett ventricular hypertrophy in hypertensive patients A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95-110.        [ Links ]

24. Schmieder RE, Klingbeil AV, Martus P. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275(19): 1507-13.        [ Links ]

25. Schmieder RE, Schlaich MP, Martus P, Klingbeil AU. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. (A meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant 1998, 13(3): 564-9.        [ Links ]

26. Massie BM. Effect of diuretic therapy on hypertensive lett ventricular hypertrophy. Eur Heart J 1992; 13(suppl G): 53-60.        [ Links ]

27. Moser M, Setaro AF. Anyihypertensive drug therapy and regression of left ventricular hypertrophy: a review with a focus on diuretics. Eur Heart J 1991; 12: 1034-9.        [ Links ]

28. Trimarco B, De Luca N, Cuocolo A, Ricciardelli B, Rosiello G, Lembo G, Volpe M. Beta blockers and left ventricular hypertrophy in hypertension. Am Heart J 1987; 114(4): 975-83.        [ Links ]

29. Gosse P, Roudaut R, Herrero G, Dallocchio M. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects on left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16(Suppl 5): S145-50.        [ Links ]

30. Monsalve P. La hipertrofia ventricular izquierda y su regresión farmacológica. Trabajo de ascenso. UCV. Enero 1999.        [ Links ]

31. Dunn FG, Oigman W, Ventura HO, Messerli FH, Kobrin I, Frohlich ED. Enalapril improves systemic and renal hemodynamics and allows regression of left ventricular mass in essential hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: 105-8.        [ Links ]

32. Nakashima Y, Fouad FM, Tarazi RC. Regression of left ventricular hypertrophy from systemic hypertension by enalapril. Am J Cardiol 1984; 53: 1044-9.        [ Links ]

33. Laufer E, Reid C, Qi XL, Jemings GL. Absence of detectable regression of human hypertensive left ventricular hypertrophy following drug treatment for 1 year. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25(3-4): 208-15.        [ Links ]

34. Schillaci G, Verdecchia P, de Simone G, Sacchi N, Bruni B, Benemio G, Porcellati C. Persistence of increased left ventricular mass despite optimal blood pressure control in hypertension. Heart J 2000; 1: 354-60.        [ Links ]

35. Fagard R, Lijnen P, Staessen J, Thijs L, Amery A. Mechanical and others factors relating to left ventricular hypertrophy. Blood Press Suppl 1994; 1: 5-10.        [ Links ]

36. Van Zwieten PA. The influence of antihypertensive drug treatment on the prevention and regression of left ventricular hypertrophy. Cardiovasc Res 2000; 45(1): 82-91.        [ Links ]

37. Hammond IW, Devereux RB, Alderman MH, Laragh JH. Relation of blood pressure and body build to left ventricular mass in normotensive and hypertensive employed adults. J Am Coll Cardiol 1988; 12(4): 996-1004.        [ Links ]

38. Gottdiener JS, Reda DJ, Materson BJ, Massie BM, Notargiacomo A, Hamburger RJ, Williams DW, Henderson WG. Importance of obesity, race and age to the cardiac structural and functional effects of hypertension: J Am Goll Cardiol 1994; 24(6): 1492-8.        [ Links ]

39. Panidis IP, Kotler MN, Ren JF, Mintz GS, Ross J7, Kalman P. Development and regression of left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1984; 3(5): 1309-20.        [ Links ]

40. Fouad FM, Nakashima Y, Tarazi RC, Salcedo EE. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with methyldopa: lack of association with blood pressure control. Am J Cardiol 1982; 49:795-801.        [ Links ]

41. Hill LS, Monaghan M, Richardson PJ. Regression of left ventricular hypertrophy during treatment with antihypertensive agents. Br J Clin Pharmacol 1979; 7(Suppl 2): S255-S60.        [ Links ]

42. Franz IW, Ketelhut R, Behr U, Tönnesmann U. Time course of reduction in left ventricular mass during longterm antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1994; 8(3): 191-8.        [ Links ]

43. Drayer JI, Weba MA, Gardin JM, Lipson JL. Effect of long-term antihypertensive therapy on cardiac anatomy in patients with essential hypertension. Am J Med 1983; 75(3): 116-20.        [ Links ]

44. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML, Geri A, Romanelli G, Montani G, Muiesan G. Relation between cardiac hypertrophy and forearm vascular structural changes before and during long-term antihypertensive treatment. Am J Med 1988; 84(3): 125-8.        [ Links ]

45. Franz IW, Tönnesmann U, Müller JF. Time course of complete normalization of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens 1998; 11(6): 631-9.        [ Links ]

46. Agabiti-Rosei E, Muiesan ML, Geri A, Romanelli G, Beschi M, Castellano M, Muiesan G. Long-term antihypertensive treatment may induce normalization of left ventricular mass before complete regression of vascular structural changes: consequences for cardiac function at rest and during stress. J Hypertens 1988; 6(suppl): S94-6.        [ Links ]

47. Lacourciere Y, Poirier L, Cléroux J. Physical performance is preserved after regression of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 30(3): 383-91.        [ Links ]

48. Ketelhut R, Franz IW, Behr U, Töennesmann U, Messerli FEI. Preserved ventricular pump function after a marked reduction of left ventricular mass. J Am Coll Cardiol 1992; 20(4): 864-8.        [ Links ]

49. Tamargo J, Delpón E. Optimizacion of b-blockers. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16(suppl 5): S10-S18.        [ Links ]

50. D’iakonova EG, Iurenev AP. Hemodynamic mechanism of the hypotensive action of diuretics and their effect on myocardial hypertrophy in the process of long-term treatment hypertension Biull Vsesoiuznogo Kardiol Nauchn Tsentra AMN SSSR 1982; 5: 57-61.        [ Links ]

51. Ganau A, Devereux RB, Pickering TG, Roman MJ, Schnall PL, Santucci S, Spitzer MC, Laragh JH. Relation of left ventricular hemodynamic load and contractile performance to left ventricular mass in hypertension. Circulation 1990; 81: 25-36.        [ Links ]

52. Agabili E, Muiesan ML, Rizzoni D. Antihypertensive treatment and left ventricular hypertrophy. Ann Ital Med Int 1993; 8(suppl): 97S-103S.        [ Links ]

53. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, De Quathro V, Bella JN, De Simone G, Walker JF, Hahn RT, Dahlöf B. Effects of once daily angiotensin-converting enzime inhibition and calcium channel blockade - based antihypertensive treatment reggimens of left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension. The Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement (PRESERVE) Trial. Circulation 2001; 104: 1248-54.        [ Links ]