La evaluación de los efectos terapéuticos de Paroxetina en el síndrome depresivo endógeno

LESZEK TOMASZ ROŚ

Instituto Militar de Medicina, Consultorio del Centro Médico de Neurocirugía, ul. Szaserów 128. Varsovia. Polonia.

Resumen

Evaluación de los efectos terapéuticos de Paroxetina en depresión mayor mediante escalas psicológicas y estudios psiquiátricos en pacientes.

La muestra objeto de estudio estaba compuesta por 99 pacientes tratados con Paroxetina por depresión mayor. El grupo control era constituido por 98 paciente tratados con Sulpiride por depresión mayor. Los datos del estudio provienen de las historias clínicas de los pacientes. Todos los pacientes fueron evaluados mediante la Escala de Depresión de Hamilton de 24 ítems y el Inventario de Depresión de Beck así como con la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg. Los efectos del tratamiento fueron evaluados con la aplicación de dichas escalas y por medio de estudios clínicos en pacientes.

Generalmente se observó una mejoría terapéutica en alrededor del 80% de los pacientes tratados con Paroxetina. La puntuación media en la Escala de Hamilton disminuyó a causa del tratamiento del punto 46,2 al 17,4. Después del tratamiento con Paroxetina de una depresión mayor la disminución de puntuación en la Escala de Hamilton fue del 90,6% (depresiones leves), el 64,1% (depresiones moderadas) y el 57,4 (depresiones mayores). Se anotó una mejoría en episodios de depresión mayor como consecuencia del tratamiento con Paroxetina en un 47,47% de pacientes (la remisión completa sostenida de la depresión), en un 6,06% de pacientes (mejoría sustancial), en un 20,20% de pacientes (mejoría moderada) y en un 6,06% pacientes (mejoría leve). Según la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg se registró una mejoría en alrededor del 47% de pacientes (la remisión completa sostenida de la depresión), en alrededor del 6% de pacientes (mejoría sustancial), en alrededor del 20% de pacientes (mejoría moderada) y en alrededor del 6% de pacientes (mejoría leve).

Se observó una mejoría en hasta un 80% de los pacientes tratados con Paroxetina. El tratamiento causó una disminución media de puntos en la Escala de Hamilton del punto 46,2 al 17,4. En las depresiones leves, el tratamiento con Paroxetina ocasionó una reversión de síntomas de depresión de hasta un 90,6% en la Escala de Hamilton y de un 91,2% en el Inventario de Beck.

Palabras claves: depresión mayor / efectos del tratamiento / Paroxetina / Sulpiride

Summary

The assessment of therapeutic effects of Paroxetyna in major depression syndrome using the psychological scales and patients’ psychiatric treatment.

The group chosen for the study consisted of 99 patients treated with Paroxetyna due to a major depression syndrome. The control group consisted of 98 patients treated with Sulpiride due to a major depression syndrome. Data for the study were taken from the diseases history of the persons. All patients were carefully diagnosed according to 24 points Hamilton Depression Evaluation Scale, Beck Depression Self-Assessment Inventory and Montgomery-Asberg Scale. The effects of the treatment were assessed using the those scales and patients’ psychiatric treatment.

Generally good effects of the treatment were observed for approximately 80% off all patients treated with Paroxetyna. Average results after treatment decreased from 46.2 points to 17.4 points in Hamilton Depression Evaluation Scale. After treatment of major depression with Paroxetyna decrease of number of points in Hamilton Scale accounted for 90.6% (light depression), 64.1% (medium depression) and 57.4% (major depression). After treatment with Paroxetyna 47.47% patients noted full and fixed remission of the major depression syndrome, 6.06% of patients noted significant improvement, 20.20% noted medium improvement and 6.06% noted only poor improvement in major depression disease. Based on Montgomery-Asberg Scale approximately 47% patients noted full and fixed remission of the major depression syndrome, 6% of patients noted significant improvement, 20% noted medium improvement and 6% noted only poor improvement in major depression disease.

The improvement was noted for the significant share of 80% of all patients treated with Paroxetyna. The treatment resulted in average decrease of number of points in Hamilton Depression Evaluation Scale from 46.2 points to 17.4 points. In the light depression syndrome the treatment with Paroxetyna resulted in the remission of 90.6% of the depression symptoms in Hamilton Depression Evaluation Scale and 91.2% of the depression symptoms in Beck Depression Self-Assessment Inventory.

Key words: major depression / therapeutic effects / paroxetine / Sulpiride

Recibido: 01/08/2006 Aceptado: 20/09/2006

Actualmente, el uso de Paroxetina en la farmacoterapía de una "depresión mayor" es bastante generalizado. El medicamento demuestra¹ evidentes propiedades ansiolíticas. A pesar de ello², en una dosis de 20 mg diarios, no presenta por lo general toxicidad psicomotora ni conductual y no debería tener un impacto negativo en el tiempo de reacción del paciente. Se observó que es posible³ una relación de la variante del gen A218C de la triptófano hidroxilasa (TPH) con la actividad antidepresiva de Paroxetina. Se constató que las variantes de la TPH* A/A y TPH* AC fueron asociadas con una peor respuesta al tratamiento con Paroxetina en comparación con la TPH* C/C (P=0,005). Las variantes del gen de la TPH son por lo tanto un posible modulador de la actividad antidepresiva de Paroxetina. Otros autores⁴ demostraron que el aumento en la respuesta del Cortisol al 5-HTP (5- hidroxitriptófano – precursor de la serotonina (5-HT)) es una medida verosímil de la neurotransmisión en receptores centrales 5-HT2. En personas sanas después de una semana de tratamiento con Paroxetina se produjo un aumento significativo en la respuesta del Cortisol al 5-HTP. Dicho aumento casi desaparecía después de 3 semanas de tratamiento. Al contrario, en personas con depresión tratadas con Paroxetina durante 8 semanas, la respuesta del Cortisol al 5-HTP fue considerablemente elevada. Sin embargo, es poco probable que un incremento de la neurotransmisión en 5-HT-2 influya directamente en la eficacia de Paroxetina en casos de depresión mayor. En cambio, podrá influir en su eficacia en el tratamiento de síndromes obsesivos y disfunciones sexuales debidas al uso de Paroxetina.

Objetivo

El objetivo del trabajo fue evaluar los efectos terapéuticos de Paroxetina en depresión mayor. Para realizarlo, se emplearon pertinentes escalas psicológicas. Además, el autor de la publicación realizó en numerosas ocasiones estudios psiquiátricos en pacientes.

Personas examinadas

El grupo de estudio y él de control estaba compuesto por pacientes ambulatorios con "depresión mayor" tratados en el Instituto Militar de Medicina de Varsovia y el consultorio privado. En ninguna de las personas examinadas se constataron cambios orgánicos en el sistema nervioso central, enfermedades somáticas graves o dependencia de sustancias psicoactivas. El grupo de estudio fue constituido por 99 pacientes. Fueron los pacientes tratados con Paroxetina. El grupo de control estaba compuesto por 98 pacientes que fueron tratados con Sulpiride. Todos los pacientes de ambos grupos fueron diagnosticados y tratados exclusivamente por el autor del presente trabajo. Todos los pacientes cumplían con los criterios del síndrome depresivo endógeno según la clasificación del DSM III y DSM IV. La observación sistemática de los pacientes duró 6 semanas. Durante las consultas se evaluó de manera regular el estado psíquico y somático de los pacientes. Se realizaron también examenes básicos de sangre y orina de laboratorio, ECG, EEG y una radiografía del tórax. Las observaciones fueron anotadas detalladamente en la historia clínica. Al elegir un medicamento se tomó en cuenta el estado clínico del paciente y las últimas referencias bibliográficas. A los pacientes del grupo de estudio se les administró Paroxetina en una dosis de 20 mg a 50 mg/ día mientras que a los del grupo de control se les administró Sulpiride en una dosis de 50 mg a 500 mg/ día. Ambos medicamentos fueron administrados exclusivamente por vía oral.

Métodos

Los datos para los estudios provienen de las historias clínicas de los pacientes que formaban grupos de estudio y de control. En cada historia clínica se registraron los resultados de la entrevista familiar y de sucesivas consultas basándose en un examen médico del estado clínico (psíquico y somático) de los pacientes. Cada paciente fue examinado detalladamente tanto al inicio como al final de una observación de 6 semanas con la Escala de Depresión de Hamilton de 24 ítems, el Inventario de Depresión de Beck y la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg. Estos tests de tests no cumplen ningún tipo de normas y no son estandarizados. Por lo tanto no pueden servir para evaluar el aumento de la depresión. Sin embargo, pueden ser realmente útiles para evaluar efectos terapéuticos de fármacos en terapias de depresiones endógenas. Dichos tests sirvieron para evaluar el grado de mejoría clínica de respectivos pacientes. Los efectos del tratamiento fueron evaluados por el autor del trabajo basándose en estudios clínicos en pacientes, así como en la Escala CGI, la Escala de Depresión de Hamilton, el Inventario de Depresión de Beck y la Escala de Montgomery-Asberg. El autor evaluó el aumento de la depresión basándose en estudios clínicos, así como en: ICD-10 The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders

Clinical descriptions and diagnostic guidelines World Health Organization Geneva 1992

El principal método de deducción estadística fue la comparación de los grupos de pacientes. La significación de diferenciación entre los grupos respecto a un rasgo característico se testó mediante el análisis de variantes. La significación p se calculó basándose en la estadística F con los grados de libertad determinados como df Effect y df Error. Para una serie de características de escaso número de valores se calcularon las así llamadas tablas de contingencia. Se empleó también el test-t de Student para las variables dependientes. La significación de la relación de las preguntas (ítems) de los tests de Hamilton, Beck y Montomery-Asberg con los resultados del tratamiento se estudió utilizando el coeficiente de correlación tau de Kendall. La comparación estadística de porcentajes fue realizada mediante la prueba de chi- cuadrado.

Resultados

La tabla reflejada más abajo basada en el test de Hamilton presenta los efectos del tratamiento de depresión en pacientes tratados tanto con Sulpiride, como con Paroxetina. Es característico un porcentaje significamente alto de pacientes (47,47%) tratados con Paroxetina que lograron una completa remisión sostenida de la depresión. Un analógico número de porcenataje de pacientes (46,94%) tratados con Sulpiride se refiere sólo a una mejoría sustancial en el tratamiento de depresión. En cambio, Paroxetina resultó ser un fármaco menos indicado para la categoría de pacientes en los cuales se observó la falta de de mejoría en tratamiento de depresión (20,20% en comparación con el más ventajoso porcentaje de los pacientes tratados con Sulpiride: el 8,16%. Se observó una mejoría en alrededor del 80% pacientes tratados con Paroxetina.

La tabla que aparece más abajo contiene los datos más generales referentes a los resultados del tratamiento medidos mediante el test de Hamilton. Ambos grupos contaban inicialmente 99 pacientes cada una.

Las diferencias fueron las siguientes: 28,77 puntos (desviación estándar=19,09) para Paroxetina y 16,38 puntos (desviación estándar=8,85) para Sulpiride. Comparando estas dos mejorías, constatamos la significación estadística p=0,00003 (significación muy alta). De ello se desprende que el tratamiento en pacientes a los cuales administramos Paroxetina evoluciona de manera más favorable.

El análisis que se relata más abajo se refiere solamente a los cinco ítems característicos de la Escala de Hamilton. El objetivo de la análisis es presentar algunas indicaciones para los médicos que ejercen como tales respecto a la elección del medicamento adecuado. Como referencia sirvieron los os siguientes ítems de la Escala de Hamilton:

Ítem 1 Estado depresivo

Ítem 3 Abatimiento, pensamientos de muerte, tendencias suicidas

Ítem 10 Angustia– síntomas psíquicos

Ítem 12 Aparato digestivo: inapetencia, constipación

Ítem 21 Obsesiones, fobias

Desde el punto de vista de estos ítems se dividió todos los los pacientes en las siguientes categorías:

Categoría 0 supone una falta total de mejoría en los cinco ítems seleccionados de la Escala de Hamilton.

Categoría 1 –una ligera mejoría. Lo que supone tan sólo una disminución parcial de puntos en los cinco ítems. Tras el tratamiento se quedan 2 o más puntos en por lo menos uno de los ítems.

Categoría 2 –una mejoría moderada. Lo que supone que tras el tratamiento se quedó un punto en dos o más ítems.

Categoría 3 –una mejoría casi completa. Ello supone que tras el tratamiento en sólo un ítem quedó un punto, lo que quiere decir que en cada uno de los cuatro ítems restantes hay cero puntos.

Categoría 4 –una mejoría completa. En cada uno de los cinco ítems despúes del tratamiento hay cero puntos.

La tabla reflejada a continuación contiene el número de pacientes pertenecientes a una categoría de 0 a 4. En respectivas categorías de la tabla se colocaron alternativamente pacientes tratados con Paroxetina y Sulpiride. Las líneas de la tabla responden a efectos del tratamiento de la depresión. Para lograr el objetivo del presente análisis se unieron las dos opciones (efectos) del tratamiento de la depresión más convenientes e indicadas. En dichas opciones se sitúa más de la mitad de los pacientes. De ello se desprende la siguiente interpretación: si en la opinión del médico el paciente tiene posibilidades reales de alcanzar una cura de depresión completa o casi completa, entonces es aconsejable considerar la administración de Paroxetina. Esta conlusión se desprende de la primera línea de la tabla. En pacientes tratados con Paroxetina predomina decididamente la categoría 4 mientras que en pacientes con una mejoría por lo menos sustancial que fueron tratados con Sulpiride predomina la categoría 3 o incluso se registra un porcentaje significativo de la categoría 2. En las restantes opciones del efecto del tratamiento (una mejoría moderada o leve y falta de mejoría) no se observa diferencias significativas entre Paroxetina y Sulpiride en la categoría de mejoría sintomática.

Los siguientes análisis se presentan no en puntos de la Escala de Hamilton, sino en porcentajes de la mejoría terapéutica de depresión y el punto de referencia sigue siendo la Escala de Hamilton completa, es decir sus 24 ítems. Por ejemplo, el primer porcentaje en la tabla reflejada más abajo indica que un 90,6% de síntomas de depresión de la Escala de Hamilton desapareció como consecuencia del tratamiento con Paroxetina. El hecho de aplicar al cálculo el porcentaje de la mejoría terapéutica "independiza" las conclusiones obtenidas del diferente grado de depresión (es decir de la cantidad de síntomas). Dicho de otro modo: la introducción del mencionado porcentaje de mejoría evita la deformación del cuadro de conclusiones que podría resultar a causa de la diferencia de intensificación de la depresión entre los grupos de pacientes tratados con Sulpiride y Paroxetina. Es de destacar que el segundo grupo anotó un número considerablemente mayor de síntomas que el primero.

Más abajo se presentaron los análisis comparativos referentes al así llamado índice porcentual de mejoría terapéutica de la depresión según el Inventario de Beck. Los pacientes rellenaron dicho Inventario antes y después del tratamiento de la depresión tanto con Paroxetina como con Sulpiride. Se calculó el porcentaje de disminuición de síntomas de depresión como consecuencia del tratamiento con ambos medicamentos.

Las tablas abajo indicadas reflejan las medias del índice porcentual de mejoría en depresiones leves, moderadas y mayores (la primera tabla se refiere a los pacientes tratados con Paroxetina, la segunda a los tratados con Sulpiride).

Por lo general, el índice de mejoría de los pacientes tratados con Paroxetina (64,9%) es más alto que en pacientes tratados con Sulpiride (60,6%). La diferencia relevante se refiere a los pacientes con depresión leve y es significante desde el punto de vista estadístico. Los pacientes con una depresión moderada no presentan ninguna diferencia. Los pacientes con una depresión mayor se curan un poco mejor con Paroxetina que con Sulpiride.

Continuación de la tabla

p - valor determina la significación estadística de la diferencia (según el Inventario de Beck) de los pacientes tratados con Paroxetina con relación a los pacientes tratados con Sulpiride; N – número de pacientes.

En el tratamiento con Sulpiride el sexo no desempeña un papel relevante en la mejoría sintomática de depresión. Una mejoría sintomática de depresión casí idéntica se presenta en mujeres tratadas con Paroxetina, así como en ambos sexos tratados con Sulpiride. En cambio, se observa una mayor mejoría sintomática en hombres tratados con Paroxetina en comparación con toda la populación tratada con Sulpiride, así como en mujeres tratadas con Paroxetina.

Los análisis se realizaron en base a la Escala de Montgomery-Asberg. Dicha escala se utilizó sólo en pacientes tratados con Paroxetina.

En dicha tabla se reflejaron las medias de disminución de puntos del test M-A en respectivas categorías del efecto del tratamiento. La mejoría terapéutica más relevante en la referida Escala se registró en los primeros tres grupos de pacientes de la columna: Resultados del tratamiento.

Discusión

A continuación se relatan los resultados de estudios de otros autores con el fin de compararlos con los obtenidos por el autor del trabajo. Dichos autores⁵, al igual que el autor del presente trabajo, constataron gran eficacia y seguridad del tratamiento de depresión mayor con Paroxetina, tratándose en particular de los casos con prevalencia de síntomas de ansiedad. Otros autores⁶ llegaban a la conclusión de que una mejoría en el tratamiento de depresión mayor con Paroxetina se produjo cuando la disminución de puntuación en la Escala de Depresión de Hamilton era superior o igual al 20%. En cambio, el autor del presente trabajo comprobó que la mejoría después del tratamiento con Paroxetina de depresión mayor se produjo cuando disminución de puntuación en la Escala de Depresión de Hamilton era de un 90,6% (depresiones leves), un 64,1% (depresiones moderadas) y un 57,4% (depresiones mayores). Los mismos autores⁶ anotaron una mejoría en depresión mayor después del tratamiento con Paroxetina en un 64,9% de los pacientes mientras que el autor del presente trabajo constató una mejoría en depresión mayor después del tratamiento con Paroxetina en un 47,7% de pacientes (remisión completa sostenida de la depresión), un 6,06% de pacientes (mejoría sustancial), un 20,20% de pacientes (mejoría moderada) y en un 6,06% de pacientes (mejoría leve).

Otros autores evaluaron la mejoría como consecuencia del tratamiento de depresión mayor con Paroxetina mediante la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg⁷. Los mismos anotaron una mejoría en un 65,1% de pacientes sin importar la edad de las personas examinadas. El autor del presente trabajo también evaluó la mejoría como consecuencia del tratamiento de depresión mayor con Paroxetina mediante la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg y anotó una mejoría en un 47% de pacientes (remisión completa sostenida de la depresión), un 6% de pacientes (mejoría sustancial), un 20% de pacientes (mejoría moderada) y en un 6% de pacientes (mejoría leve).

Otros autores⁸ observaron que un total del 88% de pacientes tratados con Paroxetina experimentó una mejoría según la Escala de Hamilton mientras que el autor del presente trabajo constató que un total del 80% de pacientes tratados con Paroxetina experimentó una mejoría según la misma escala.

Otros autores⁹ observaron en pacientes tratados con Paroxetina por depresión mayor una significativa disminución de puntuación de 18 puntos en la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg. Estos autores llegaron a la conclusión de que Paroxetina es un medicamento eficaz en el tratamiento de episodios de depresión mayor. El autor del trabajo observó en pacientes tratados con Paroxetina una significativa disminución de puntuación en la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg de 31,9 puntos (remisión completa sostenida de la depresión), de 29,8 puntos (mejoría sustancial), de 25,7 puntos (mejoría moderada) y de 10,2 puntos (mejoría leve).

Otros autores¹⁰ observaron en pacientes tratados con Paroxetina por depresión mayor disminución de puntuación total en la Escala de Depresión de Hamilton de 58% a 66%. El autor del presente trabajo anotó en sus pacientes tratados con Paroxetina por depresión mayor una disminución de puntuación total en la Escala de Depresión de Hamilton de 90,6% (depresiones leves), de 64,1% (depresiones moderadas) y de 57,4% (depresiones mayores).

Los mismos autores¹⁰ constataron en sus pacientes una mejoría absoluta después del tratamiento siendo su resultado una disminución total de puntos en la Escala de Depresión de Hamilton en promedio de 12,3 a 14,5 puntos. El autor del presente trabajo observó en sus pacientes una mejoría absoluta después del tratamiento siendo su resultado una disminución total de puntos de la Escala de Depresión de Hamilton de 28,77 puntos (desviación estándar=19,09).

Otros autores¹¹ observaron en pacientes tratados con Paroxetina por depresión mayor basándose en la Escala de Depresión de Montgomery-Asberg que un 75% de ellos experimentó una remisión. El autor del presente trabajo observó en un 47% de sus pacientes una remisión basándose en la misma escala.

Conclusiones

Una remisión completa sostenida de la depresión se logró hasta en un 47,77% de los pacientes tratados. En cambio, se observó una mejoría hasta en un 80% de ellos.

Como consecuencia del tratamiento con Paroxetina la media de puntos en la Escala de Hamilton disminuye en promedio de 46,2 puntos antes del tratamiento a 17,4 puntos después de éste, lo cual demuestra la gran eficacia terapéutica de Paroxetina.

Se constató que hasta un 90,6% de síntomas de depresión según la Escala de Hamilton y 91,2% y el Inventario de Beck desapareció como consecuencia del tratamiento de depresiones leves con Paroxetina, lo cual sin lugar a dudas constituye un cierto éxito terapéutico.

Por lo general, el índice de mejoría terapéutica de los pacientes entendido como un porcentaje de disminución de síntomas de depresión a causa del tratamiento es de 64,9% (según el Inventario de Beck).

El autor del trabajo evaluó los efectos del tratamiento de depresión no sólo mediante los tests mencionados sino que también basándose en numerosos estudios clínicos de sus pacientes.

Referencias

1. Farmacología de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRIs). Pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Aut Elzbieta Czarnecka, Jaroslaw Strzelec. Farm. Pol. 2001; 57(13): 603-612, il., bibliogr. 46 ítem, sum.        [ Links ]

2. Ridout, F; Meadows, R; Johnsen, S; Hindmarch, I. Evaluación de efectos de Paroxetina y mitrazapina controlada con placebo en los resultados de estudios ligados a la habilidad para conducir máquinas (A placebo controlled investigation into the effects of paroxetine and mitrazapine on measures related to car driving performance). Human Psychopharmacology; 2003 Jun; 18(4): 261-9.        [ Links ]

3. Serretti, A; Zanardi, R; Cusin, C; Rossini, D. Gen de hidroxilaza de triptófano asociado a la actividad antidepresiva de la Paroxetina (Tryptophan hydroxylase gene associated with paroxetine antidepressant activity). European Neuro¬psychopharmacology; 2001 Oct, 11(5):375-80.        [ Links ]

4. Sargent, PA; Williamson, DJ; Cowen, PJ. Neurotransmisión cerebral de 5-HT durante el tratamiento con Paroxetina (Brain 5-HT neurotransmission during paroxetine treatment). British Journal of Psychiatry, 1998 Jan;  172: 49-52.        [ Links ]

5. Keller, MB. El tratamiento de depresión mayor con Paroxetina (Paroxetine treatment of major depressive disorder). Psychopharmacology Bulletin; 2003 Spring; 37 Suppl. 1: 42-52.        [ Links ]

6. Szegedi, A; Muller, MJ; Anghelescu, I. Una mejoría temprana como consecuencia del uso de mitrazapina y Paroxetina predice con gran exactitud una posterior respuesta estable y remisión en pacientes con depresión mayor (Early improvement under mitrazapine and paroxetine predicts later stable response and remission with high sensitivity in patients with major depression). Journal of Clinical Psychiatry; 2003 Apr; 64(4): 413-20.        [ Links ]

7. Braconnier, A; LeCoent, R; Cohen, D. Paroxetina versus clomipramina en adolescentes con depresión mayor: estudios randomizados multicéntricos dobles ciegos (Paroxetine versus clomipramine in adolescents wirh severe major depression; a double-blind randomized, multicenter trial). Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry; 2003 Jan, 42(1): 22-9.        [ Links ]

8. Chandhry, HR;  Qureshi, Z; Tareen, IA. Eficacia y tolerancia de la Paroxetina 20 mg diarios en el tratamiento de la depresión y angustia relacionada con la depresión (Efficacy and tolerability of Paroxetine 20 mg daily in the treatment of depression and depresison associated anxiety). JPMA - Journal of the Pakistan Medical Association, 2002 Nov; 52(11): 518-25.        [ Links ]

9. Waintraub, L; Septien, L; Azoukay, P. Eficacia y seguridad de la tianeptina en depresión mayor: evidencias del estudio clínico controlado de 3 meses versus Paroxetina (Efficacy and safety of traneptine in major depression; evidence from a 3-month controlled clinical trial versus paroxetine). CNS Drugs; 2002; 16(1): 65-75.        [ Links ]

10. Montgomery, SA. Metanálisis de eficacia y tolerancia de la Paroxetina versus fármacos antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de depresión mayor (A meta-analysis of the efficacy and tolerability of paroxetine versus tricyclic antidepressants in the treatment of major depression). International Clinical Psychopharmacology; 2001 May; 16(3): 169-78.        [ Links ]

11. Hawley, CJ; Pattinson, HA; Quick, SJ. Protocolo para el tratamiento farmacológico de depresión mayor. Test de campo abierto del prototipo potencial (A protocol for the pharmacologic treatment of major depression. A field test of a potential prototype). Journal of Affective Disorders; 1998 Jan; 47(1-3): 87-96.        [ Links ]