5Clinical Pharmacology Unit, José María Vargas School of Medicine, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela.

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Freddy Contreras MD

Cátedra de Fisiopatología, Escuela de Enfermería, Facultad de Medicina,

Sebucan, Distrito Metropolitano, Caracas, Venezuela.

E-mail: sicontreras@intercable.net.ve

Recibido: 01/12/2006 Aceptado: 23/12/2006

Resumen

Los agonistas de la dopamina ejercen un papel importante en la regulación de los sistemas nervioso central, cardiovascular, renal y endocrino, por la estimulación de los receptores α y β adrenérgicos y dopaminérgicos específicos DA₁ y DA₂. Diversos estudios demuestran que los agonistas dopaminérgicos mejoran la hiperglicemia y la hiperlipidemia en ratones obesos y diabéticos. Objetivos: Establecer la relación entre la activación de receptores dopaminérgicos y la secreción de insulina mediante el uso de Metoclopramida (MTC) y dopamina (DA) y determinar mediante variables hemodinámicas la respuesta a la activación de receptores dopaminergicos cardiovasculares en sujetos sanos y diabéticos tipo 2. Materiales y métodos: Se seleccionaron 15 sujetos sanos (controles) y 15 diabéticos tipo 2, entre 29 y 53 años de edad, del sexo masculino y femenino. Se diseño un estudio experimental comparativo de 90 minutos es decir, se administraron infusiones intravenosas de dopamina a 0.5-3 µg/Kg y de MTC (DA₂), a 7.5 µg/Kg/min. Se empleó como placebo solución fisiológica. Los parámetros estudiados, a 0’, 30’, 60’ y 90 minutos, incluyeron: insulina, glicemia, hemoglobina glicosilada A1c, HOMA-IR, EKG de 12 derivaciones y medición de FC, PAS, PAD y PAM. Resultados: La dopamina (DA) produjo un incremento en la insulina plasmática, PAS y la frecuencia cardiaca en sujetos sanos, pero no en sujetos diabéticos tipo 2. La MTC indujo un efecto hipotensor en sujetos sanos. MTC y DA, no producen modificaciones significativas en el perfil lipidico de sujetos sanos y diabéticos. Conclusión: Las drogas dopaminèrgicas (MTC y DA) median vía activación de receptores dopaminèrgicos pancreáticos un incremento en la insulina plasmática, y al actuar sobre receptores dopaminèrgicos cardiovasculares modifican las variables hemodinámicas, modificación que es atenuada en pacientes diabéticos probablemente por disfunción endotelial y disautonomìa simpática.

Palabras Clave: Diabetes mellitus tipo 2, Dopamina, receptor dopaminèrgico, hipertensión arterial, agonistas dopaminèrgicos.

Abstract

Dopamine exerts an important role in the regulation of central nervous system, and cardiovascular, renal and endocrine systems through the stimulation of alfa and beta adrenergic receptors and DA1 and DA2 dopaminergic receptors. Several studies have shown that dopamine agonists improve hyperglicemia and hyperlipidemia in obese and diabetic mice. Objectives: To establish the relationship between dopaminergic receptors activation and insulin secretion through the use of metoclopramide(MTC) and dopamine(DA) and to determine through hemodynamic parameters the response to the activation of cardiovascular dopaminergic receptors in healthy and type 2 diabetic subjects. Materials and methods: The study was undertaken in 15 healthy subjects and 15 type diabetic subjects, with ages between 29 and 53 years, of male and female genders. The experimental design was comparative by infusing MTC at the dose of 7,5 µg/kg/min for 30 min and at the end we added DA at the dose of 0.5-3 µg/kg/min for 30 min in MTC pre-treated subjects. The drug infusions were preceded by an initial period of placebo (saline solution) of 30 minutes. The parameters studied at 0, 30, 60 and 90 minutes were: insulin, glycaemia, glycosilated haemoglobin, HOMA-IR, EKG and the measurement of heart rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure and mean blood pressure. Results: Dopamine induced an increase in serum insulin, systolic blood pressure and heart rate in healthy subjects but not in type 2 diabetic subjects. MTC induced a hypotensive effect in healthy subjects. Neither MTA not DA induced significant modifications in lipid profile in the subjects. Conclusions: Dopaminergic drugs induced an increase of serum insulin probably through dopaminergic receptors but we do not rule out the presence of stimulation of beta adrenergic receptors. Cardiovascular dopamine receptors also caused modifications of hemodynamic parameters in healthy subjects but it is attenuated in type 2 diabetic subjects probably due to the presence of endothelial dysfunction and sympathetic nervous systems alterations.

Key words: Type 2 diabetes mellitus, dopamine, dopaminergic receptor, hypertension, dopaminergic agonists

Introducción

La diabetes se considera como una de las enfermedades más frecuentes en todo el mundo y un problema de salud pública debido a sus complicaciones agudas y crónicas. Constituye uno de los retos claves que enfrentan los clínicos y los sistemas de salud a comienzos del siglo XXI. Se ha estimado que para el año 2025, 300 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes, en su mayoría (90%) diabetes tipo 2¹.

Ha sido ampliamente establecido que la dopamina, una amina biogénica sintetizada en diferentes zonas del sistema nerviosos central y periférico y sus agonistas, ejercen un papel importante en la regulación de los sistemas nervioso central, cardiovascular, renal y endocrino, a través de la estimulación de los receptores α y β adrenérgicos y a través de receptores dopaminérgicos específicos DA₁ y DA₂^2,4. Diversos autores^3,4,15 han revisado el papel de esta amina biogénica en la patogénesis y en el tratamiento de la hipertensión arterial, estableciendo que tanto en el sistema cardiovascular como en el renal, la dopamina en dosis de 0,5-3 µg/kg/min, es capaz de activar dos tipos de receptores dopaminérgicos distintos, los DA₁ y los DA₂.

La estimulación de los receptores DA₁ de las células del músculo liso vascular producen vasodilatación, mientras que en los túbulos renales modulan la excreción de sodio, induciendo natriurésis, diurésis, mejorando el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular^5,7. Los receptores DA₂ se ubican en las terminaciones presinápticas y su estimulación reduce la liberación de la noradrenalina por las terminaciones simpáticas, lo cual produce vasodilatación, disminución de la frecuencia cardiaca (FC) y de la presión arterial. A dosis mayores, estimula los receptores β1 adrenérgicos, produciendo un efecto inotrópico y cronotrópico positivos, aumentando la presión arterial. A dosis muy altas estimulan los receptores vasculares α1 adrenérgicos produciendo vasoconstricción^8,10.

La activación de receptores dopaminérgicos puede producir modificaciones en hormonas del sistema endocrino. Liang y col¹¹, han demostrado que los agonistas dopaminérgicos mejoran la hiperglicemia y la hiperlipidemia en ratones obesos y diabéticos. Estos mismos investigadores estudiaron el efecto del tratamiento con los agonistas D₂/D₁, bromocriptina (BC) y SKF3893 (SKF), sobre la disfunción de los islotes pancreáticos en ratones db/db. Ellos demostraron que el tratamiento con BC/SKF reduce marcadamente la hiperglicemia y la hiperlipidemia y mejora significativamente la disfunción pancreática estimulando la secreción de insulina en los islotes pancreáticos del ratón diabético, lo cual fue demostrado cuantificando el incremento en la liberación de insulina. También observaron un incremento 40 veces mayor del contenido de insulina del páncreas en los ratones tratados con BC/SKF en comparación con los controles no tratados. La bromocriptina y el SKF3893 no tuvieron ningún efecto estimulante directo sobre la secreción de insulina en los islotes pancreáticos, sin embargo, si produjeron un aumento de los corticosteroides plasmáticos, además de una marcada disminución en los niveles de glucosa y de lípidos sanguíneos, sugiriendo que la estimulación de los receptores DA₂/DA₁ con BC/SKF podría afectar el sistema neuroendocrino, el cual a su vez, estimularía el metabolismo periférico y mejoraría en forma indirecta la secreción de insulina por los islotes pancreáticos, hecho confirmado por Martín et al.,¹².

Scislowski et al.,¹³, estudiaron en ratones obesos (ob/ob), el efecto de la administración de bromocriptina y del SKF 3893. Ellos demostraron que la BC y el SKF 3893 administrados durante dos semanas, redujeron en un 55% la ingestión de alimentos y el peso corporal del animal comparado con los ratones controles. El tratamiento también redujo los niveles de glucosa y ácidos grasos libres. Asimismo, se redujo la lipólisis, la actividad de la enzima lipogénica y la actividad enzimática hepática gluconeogénica. El tratamiento también incrementó las concentraciones de glucógeno hepático y de la xilosa 5 fosfato, la cual es un estimulador de la glicólisis.

La metoclopramida (MTC) farmacológicamente corresponde a un antagonista de la dopamina^14,15. Se ha observado que este fármaco cuando se administra en pacientes post-parto, aumenta la secreción de prolactina por un efecto central antagonistas de los receptores de dopamina en el hipotálamo e induce una respuesta hipotensora^16,17.

Esta investigación se propuso, estudiar las relaciones entre el sistema dopaminérgico y el sistema endocrino y su influencia sobre la activación de receptores en el sistema cardiovascular en sujetos normales y diabéticos tipo 2 a través de los siguientes objetivos: a) Establecer la relación entre la activación de receptores dopaminérgicos y la secreción de insulina mediante el uso de Metoclopramida (MTC) y dopamina (DA) y determinar la respuesta de la activación de receptores dopaminérgicos cardiovasculares en sujetos sanos y diabéticos tipo 2.

Pacientes, Materiales y Métodos

Se seleccionaron 30 sujetos entre 29 y 53 años de edad tanto de sexo masculino como femenino: 15 sujetos sanos y 15 diabéticos tipo 2, con más de cinco años de evolución desde el diagnóstico de su cuadro clínico. El método de selección fue a través de una encuesta sobre factores de riesgo Cardiovascular de la Consulta de Diabetes del Departamento de Medicina Interna del Hospital Victorino Santaella, previo consentimiento escrito del paciente a participar en el estudio, en el lapso comprendido entre febrero de 2005 y abril 2005. La condición de diabetes fue definida a través de los criterios de la American Diabetes Association para el 2004¹⁸, cuyos criterios vigentes son los mismos del comité de 1997¹⁹ y la condición de hipertensión fue definida siguiendo las recomendaciones del VII Reporte del Nacional Comité para la Hipertensión²⁰.

Para la selección de los pacientes se establecieron los siguientes criterios: Criterios de Inclusión: 1); Diabetes tipo 2 (para el grupo de pacientes diabéticos); 3) No presentar patologías de base (grupo control). Criterios de exclusión: 1) Hábito alcohólico severo (CAGE); 2);Peso ≤ a 40 Kg y/o I.M.C ≤19; 3)Enfermedades asociadas: Tirotoxicosis, síndrome de Cushing, artritis reumatoide, anemia hemolítica, hepatopatía, hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, insuficiencia renal terminal, síndrome de malabsorción intestinal, diabetes tipo 1, cardiopatía isquémica aguda, hipertensión arterial con daño a órgano blanco reciente (últimos 6 meses); para este último aspecto, se realizó un banco de pruebas básicas (Glicemia, urea, creatinina, examen de orina, EKG, fondo de ojo) complementado con la historia clínica; 4) Uso de drogas: Levo tiroxina de reemplazo, glucocorticoides, insulina, sildenafil, labetalol, bromocriptina, bloqueadores y estimulantes de receptores adrenérgicos.

A cada individuo seleccionado se le realizó historia clínica que incluía: antecedentes familiares, actividad física, dieta, hábito tabáquico, consumo de alcohol, tratamiento dietético y/o farmacológico, antecedentes personales: hipertensión, diabetes, dislipidemias, y parámetros analíticos que incluyen hematología completa, glucemia basal, urea y creatinina, VDRL y HIV; Al mismo tiempo se determinaron los parámetros antropométricos: peso, talla, índice de masa corporal, relación cintura-cadera y variables hemodinámicas: presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), media (PAM), frecuencia cardiaca(FC) y electrocardiograma en reposo (EKG).

En los dos grupos se empleó un diseño experimental, comparativo, con una duración de 90 minutos. Todos los sujetos de cada grupo, el día del estudio, fueron citados al laboratorio en la mañana (7:00 AM), de acuerdo a un cronograma (un paciente diario de lunes a viernes y los sábados según disponibilidad) en aproximadamente 2 meses, cumpliendo con las siguientes condiciones básales:

Ayuno de 14 horas.

No haber realizado ejercicio físico intenso el día del estudio ni el día anterior.

Suspender con 5 días de anticipación, tratamiento antihipertensivo. Suspender hipoglicemiantes orales sólo el día del estudio.

En el caso de presentarse descompensación (metabólica o hemodinámica) como cefalea, mareos, náusea, taquicardia, disnea u otros antes de la prueba, se evaluará al paciente, y de ser necesario se postergará el estudio.

Los pacientes, fueron examinados de acuerdo al siguiente protocolo:

a) Presión arterial medida con esfigmomanómetro de mercurio y con Dynamap®.

b) Frecuencia cardiaca con electrocardiograma.

Posteriormente, se procedió a la canalización de dos vías periféricas con Jelco® No. 20, en el brazo derecho y con un Jelco® No. 18 en el brazo izquierdo. En el brazo derecho se aplicó mediante un equipo de infusión, solución fisiológica a 0,90%, con un goteo estándar de mantenimiento de 20 gotas por minuto. En el otro brazo se colocó una llave de tres vías con un catéter más grueso, este sirvió para la extracción segura de las muestras de sangre durante la ejecución del protocolo.

Tras la cateterización de las vías periféricas, se inició la toma de muestras (20 ml) de sangre, contándose este tiempo como minuto 0, y se colocaron en tubos sin anticoagulante, con EDTA y un tubo con heparina.

Se realizó un EKG control de 12 derivaciones en el minuto 0 y la toma de presión arterial y FC. Al minuto 30 del experimento, previa observación, se tomaron nuevamente 20ml de sangre, con la misma distribución anterior. En este punto, tras realizar otro EKG de 12 derivaciones y la toma de la PA, se realizó la segunda fase que consistió en la administración de Metroclopramida (MTC) a razón de 7,5 ug/Kg/min durante 30 minutos. Al minuto 60, previa observación, EKG y medición de la PA, se tomaron nuevamente 20ml de sangre, igual que en fase anterior. En este punto, tras la toma de la PA, se procedió a la administración de la combinación de MTC+ Dopamina a razón 7,5 ug/Kg/min de MTC y 0,5 mcg/kg/min de DA respectivamente, durante los próximos 30 minutos con idénticos procedimientos de extracción.

Diseño Experimental

i) Las infusiones intravenosas de dopamina (DA) se realizaron a la dosis de 0.5-3 µg/Kg con la técnica previamente reportada¹².

ii) Las infusiones intravenosas de metoclopramida, un antagonista dopaminérgico DA₂, se realizaron a la dosis de 7.5 µg/Kg/min con la técnica previamente reportada¹⁵.

iii) A los sujetos controles (15) se les aplicó apropiados controles o placebos por vía intravenosa utilizando solución fisiológica, MTC y dopamina en períodos de igual duración (30 minutos)¹².

A las muestras tomadas al minuto 0’, 30’, 60’ y 90’, se le cuantificaron los niveles de: Insulina plasmàtica por métodos de RIA: Radio Immune Assay^21,22; Glucemia método enzimático colorimetrico, kit comercial de CIENVAR²³; Colesterol total, triacilglicèridos, HDL-C y LDL-C, método enzimático colorimetrico, kit comercial de CIENVAR. La Hemoglobina glicosilada HbA1c, se cuantificó solo en las muestra del minuto 0, por el método de resinas de intercambio iónico enzimático colorimetríco, kit comercial de Laboratorio Bioscience^24,25. A todos los sujetos del estudio se les calculó HOMA-IR, aplicando modelo matemático^26,27.

Análisis estadístico

El análisis estadístico consistió en calcular estadísticos descriptivos (media, desviación estándar, frecuencias y porcentajes) de las variables hemodinámicas y bioquímicas. Para comprobar si las variables seguían o no una distribución Normal se aplicó la prueba no paramétrica Kolmogorov-Smirnoff para medir normalidad. En el caso de las variables que tuvieron distribución Normal se aplicó la prueba "t" de Student para muestras pareadas, en el caso de las variables que no siguieron una distribución Normal se aplicó la prueba no paramétrica de Wilcoxon. Para evaluar el efecto del placebo, MTC y MTC+ DA sobre las variables hemodinámicas y bioquímicas y su correspondiente análisis al minuto 0, 30, 60 y 90, se aplicó la prueba lineal general para medidas repetidas (ANOVA para medidas repetidas); los contrastes a posteriori entre los grupos se basaron en la prueba de Bonferroni; los contrastes entre los diferentes puntos de seguimiento se basaron en un contraste lineal. Las correlaciones entre los diferentes puntos se basaron en coeficientes de correlación no paramétricos de tipo seriadas. Se consideró un valor estadístico significativo si p < 0,05 y altamente significativo si p < 0,001.

Resultados

El comportamiento de la edad fue el esperado, considerando que la aparición de la diabetes tipo 2 es alrededor de los 40 años, el mayor número de pacientes de la muestra se distribuyó en el grupo mayor de 47 años. No se observaron diferencias significativas entre los grupos al analizar la variable IMC. La hemoglobina glicosilada resultó elevada en el grupo de sujetos diabéticos, evidenciándose diferencias significativas al comparar los grupos.

En la Tabla 2, se muestra la glicemia e insulina, observándose un aumento significativo en los niveles de insulina a los 30, 60 y 90 minutos en los sujetos sanos (p < 0,05). En los sujetos diabéticos se observa un incremento en los niveles de insulina a los 60 y 90 minutos, el cual resultó no significativo al compararlos con el grupo de sujetos sanos. Al inicio la glicemia es normal en los sanos, en los sujetos diabéticos la glicemia estuvo por encima de los valores normales (valores normales: 90 – 110 mg %). Durante las fases subsiguientes, la glicemia estuvo elevada. Aunque se observan incrementos de la glicemia en las tres fases, no se registró diferencia significativa, intra sujetos por grupos.

En la Tabla 2, también se expresan los coeficientes de correlación en serie de la glicemia e insulina; en el grupo de sujetos sanos se observan diferencias significativas, con correlación significativa y muy significativa al minuto 60 (exposición a la MTC) y al minuto 90 del experimento (exposición a la combinación MTC+DA). En el grupo de sujetos diabéticos no se observan diferencias (Fig. 1 y 2).

En la Tabla 3, se observa un descenso significativo en la Presión Arterial Media (PAM) y FC tanto en sujetos sanos como diabéticos tratados con MTC. La combinación MTC+DA produjo un aumento significativo en la Presión arterial sistólica (PAS) tanto en sujetos sanos como en diabéticos.

La Tabla 4, evidencia que la administración de MTC sola o combinada con la dopamina no afectaron los niveles de triacilglicèridos y colesterol en los sujetos estudiados.

Discusión

Comprobar la respuesta de la activación de receptores dopaminèrgicos cardiovasculares en sujetos sanos y diabéticos tipo 2, fue uno de los objetivos propuesto por nuestro grupo de investigación en trabajo previo, Contreras F y col., 2005; en el mismo se concluye que la interacción farmacológica entre Metroclopramida y dopamina vía activación de los receptores beta adrenérgicos (β1) y (α1) producen un efecto presor importante con el consecuente incremento en variable hemodinámicas (PAS, Pulso, PAM); en esta ocasión y siguiendo nuestra línea de investigación, nos propusimos establecer la relación entre la activación de receptores dopaminérgicos y la secreción de insulina mediante el uso de Metoclopramida (MTC) y dopamina (DA).

A tales efectos, el análisis de la Tabla 2, evidencia un incremento significativo en los niveles de insulina en sujetos sanos, hecho correlacionado significativamente con la glicemia y administración de MTC (desde el minuto 30 al minuto 60). Los cambios significativos observados en los sujetos sanos cuando se administró MTC y la combinación MTC + DA (minuto 60 al minuto 90), permiten establecer una asociación entre drogas dopaminérgicas y estimulación del receptor dopaminergico pancreático. Hallazgo similar fue reportado por Martín et al.,¹², los cuales estudiaron sujetos hipertensos y observaron un incremento en los niveles de insulina al administrar MTC y bloqueantes beta adrenérgicos. Los hallazgos precitados, corroboran que las modificaciones en la secreción de insulina bajo los efectos de drogas dopaminérgicas (MTC y DA) son el resultado de activación de receptores dopaminèrgicos pancreáticos. Estos resultados contrastan con los observados en sujetos diabéticos tipo 2 (Tabla 2), en los cuales no se observan modificaciones significativas en los niveles de insulina tras la exposición a drogas dopaminérgicas en ambientes y condiciones semejantes al grupo de sujetos sanos, evidencia farmacológica que permite establecer la hipótesis de un déficit en el número y/o función del receptor dopaminérgico en el sujeto diabético tipo 2; muy probablemente secundario al defecto endotelial descrito en pacientes diabéticos²⁸ y disautonomia del sistema nervioso autónomo reportado en los mismo. Es obvio que procede la caracterización morfológica y bioquímica del receptor dopaminèrgico en la estructura pancreática para afirmar nuestro planteamiento.

En el estudio realizado demostramos que la metoclopramida (MTC) a una dosis EV de 7,5 mcg/Kg/min induce un descenso de la presión arterial sistólica tanto en sujetos sanos como en diabéticos. Este hallazgo concuerda con lo reportado por Velasco et al.,¹⁷ y fue atribuido a un efecto bloqueante alfa adrenérgico. También, se ha reportado el uso de MTC (EV) en el tratamiento de las emergencias hipertensivas¹⁴. Este importante y beneficioso efecto hipotensor de la metoclopramida debe destacarse en la práctica clínica, ya que los efectos secundarios con el uso del fármaco fueron escasos, salvo una leve sedación del individuo. Es interesante notar que la MTC no indujo cambios significativos en la frecuencia cardiaca, salvo en los sujetos sanos donde se observó un disminución de la FC de 5,80 latidos/minuto (Tabla 3).

La dopamina (DA) incrementó la presión arterial sistólica (PAS) en forma muy significativa y la frecuencia cardiaca en los sujetos sanos y diabéticos, lo cual se debe a estimulación del receptor beta adrenérgico lo cual es un hecho bien conocido. En estudios previos¹⁶, encontramos que la dopamina disminuyó la presión arterial en pacientes pretratados con labetalol, un bloqueante alfa y beta adrenergico; sin embargo, en esta oportunidad no usamos labetalol debido a que nuestros sujetos tenían la presión arterial dentro de limites cercanos a la normalidad. Para observar el efecto hipotensor ejercido por dopamina es necesario bloquear previamente los receptores beta y alfa adrenérgicos en cuyo caso sólo se observa el efecto de dopamina sobre el receptor dopaminérgico.

Estos hallazgos nos permiten concluir:

1) Las drogas dopaminèrgicas (MTC y DA) median vía activación de receptores dopaminèrgicos un efecto estimulante en la liberación de insulina pancreática.

2) La dopamina intravenosa produce un incremento significativo en la concentración plasmática de insulina en los sujetos sanos pero no en los sujetos diabéticos, hecho indicativo de estimulación del receptor dopaminérgico pancreático, estimulación que esta atenuada o disminuida en los sujetos diabéticos por la existencia de disfunción endotelial y un déficit de receptores dopaminergicos a nivel pancreático. Este hallazgo nos permite concluir en el probable beneficio terapéutico del uso de drogas dopaminergicos para el tratamiento de la disautonomia del sistema nervioso simpático y de la disfunción endotelial presente en estos sujetos.

3) La metoclopramida intravenosa produce un efecto hipotensor probablemente por un efecto sobre los receptores alfa, hallazgo de importancia en el arsenal antihipertensivo especialmente en presencia de emergencias hipertensivas.

4) Un hallazgo importante fue el efecto de dopamina sobre la frecuencia cardiaca lo cual nos permite concluir que la dopamina estimula el sistema simpático en sujetos sanos (aumentó 3,73 Latidos/minuto) pero no en sujetos diabéticos (modificación de 0,27 latidos/minuto), otra vez explicado por la presencia de una disautonomia del SNA y disfunción endotelial en los pacientes diabéticos.

5) MTC y DA, no producen modificaciones significativas en el perfil lipidico de sujetos sanos y diabéticos.

6) Es necesario caracterizar morfológica, fisiológica y bioquímicamente el receptor dopaminérgico con vinculación en la función de la célula beta pancreática a los efectos de sustentar nuestros hallazgos farmacológicos.

Agradecimiento

Los autores agradecen el financiamiento del FONACIT, institución que facilito los recursos que hicieron posible esta investigación, mediante el proyecto S12001000300.

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