Evaluación de la efectividad de la Nimodipina en el tratamiento del vértigo de origen periférico. Reporte preliminar.

Paredes C¹., Chávez E²., Cristians G¹., Rondón J. C² ., Ramírez A²., Márquez M. A².

¹ Centro Clínico Profesional Caracas, Caracas, Venezuela.

² Hospital Luis Gómez López, Barquisimeto. Venezuela.

Resumen

Antecedentes: El vértigo es un síntoma que se caracteriza por la ilusión de movimiento. Esto afecta tanto el bienestar individual como la capacidad para realizar las actividades propias de la vida cotidiana, ejerciendo un impacto negativo sobre la calidad de vida, por lo tanto es importante encontrar una terapia efectiva y cómoda que permita al paciente incorporarse a las labores de la vida diaria lo mas rápido posible y con la mejor calidad de vida.

Métodos: Se evaluó la efectividad en el tratamiento del vértigo de origen periférico de dos formulaciones de nimodipina, la nimodipina convencional de administración tres veces al día (Nimotop® 30 mg) versus la nimodipina 90 mg. AP de administración una vez al día (Tropocer®). Se realizó un estudio clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, doble simulado (doble dummy), multicéntrico nacional, de grupos paralelos, donde se incluyeron pacientes con vértigo de origen periférico, definido como una puntuación mayor o igual a 7 en el Vertigo-Dizziness Differential Diagnosis Score (VDDDS)¹.

Los pacientes fueron evaluados mediante la escala Índice de Severidad del Vértigo2 y el Índice de Discapacidad Vestibular.

Resultados: En el grupo de nimodipina AP el Índice de Severidad del Vértigo² disminuyó en un cincuenta por ciento en el 38% de los pacientes a los 14 días, en 53% y 92% a las 4 y 8 semanas respectivamente. El Índice de Discapacidad Vestibular disminuyó en un 50% a los 14 días en el 31% de los pacientes y en 77% y 92% a las 4 y 8 semanas respectivamente.

En el grupo de nimodipina convencional el Índice de Severidad del Vértigo disminuyó en un 50% en: 25% de los pacientes a los 14 días, en 67% y 93% a las 4 y 8 semanas respectivamente. El índice de Discapacidad Vestibular disminuyó en 50% a los 14 días en el 30% de los pacientes y en 78% y 100% a las 4 y 8 semanas respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos.

En el grupo NAP, dos pacientes presentaron efectos adversos (somnolencia, elevación discreta de la presión arterial). En el grupo de NC tres pacientes presentaron efectos adversos (somnolencia con lipotímia, cefalea acompañada con alergia, taquicardia), ninguno de estos efectos determinó la suspensión del tratamiento.

Conclusiones: Ambos productos resultaron efectivos y bien tolerados en el tratamiento del vértigo de origen periférico.

Palabras claves. Nimodipina, liberación prolongada, vértigos.

Abstract

Background: Vertigo is a symptom that is characterized by the illusion of movement. It affects both individual welfare and the ability to perform activities of daily living, having a negative impact on quality of life, so it is important to find a comfortable and effective therapy that allows the patient to join the work of the daily life as soon as possible and with the best quality of life.

Methods: We evaluated the effectiveness in the treatment of vertigo of peripheral origin of two formulations of nimodipine: conventional nimodipine of administration three times daily (30 mg Nimotop®) versus nimodipine 90 mg. Extender Release (ER) administration once day (ER Tropocer® 90 mg). We performed a prospective, randomized, double-blind, double dummy, national multicenter parallel-group, clinical study which included patients with vertigo of peripheral origin, defined as a score greater than or equal to 7 at the Vertigo-dizziness Differential Diagnosis Score (VDDDS). Patients were evaluated with the scale Index of Severity of Vertigo and Vestibular Disability Index.

Results: In the nimodipine ER group, the index of severity of vertigo decreased 50%: in 38% of patients to 14 days in 53% and 92% at 4 and 8 weeks respectively. The vestibular disability index decreased 50% to 14 days in 31% of patients and in 77% and 92% at 4 and 8 weeks respectively.

In the nimodipine Conventional group, the index of severi-ty of vertigo decreased in 50% in 25% of patients to 14 days in 67% and 93% at 4 and 8 weeks respectively. The disability vestibular index decreased 50% to 14 days in 30% of patients and in 78% and 100% at 4 and 8 weeks respectively, without significant differences between groups. In the NER group, two patients experienced side effects (drowsiness, discreet elevation in blood pressure). In the NC group three patients had adverse effects (drowsiness with fainting, accompanied with allergy, headache, tachycardia, none of these effects to determine the suspension of treatment.

Conclusions: Both products were effective and well tolerated in the treatment of vertigo of peripheral origin.

Keywords: Nimodipine, extended release, dizziness.

Recibido: 18/02/2009 Aceptado: 12/03/2009

Introducción

El equilibrio es el resultado de la integración adecuada de las aferencias de los sistemas vestibular, propioceptivo y visual, que en su conjunto constituyen la base de la sensibilidad espacial. El sistema visual provee información del entorno o ambiente externo, el sistema propioceptivo del ambiente interno y el sistema vestibular de los movimientos del cuerpo y la cabeza dentro de un campo gravitacional, cuando hay informaciones contradictorias de estos sistemas sensoriales se produce un mensaje equivocado al cerebro y se produce el vértigo. Los trastornos del sistema vestibular se acompañan de movimientos oculares involuntarios e inadecuados conocidos como Nistagmo, que producen un desplazamiento del globo ocular y por tanto de la proyección de las imágenes sobre la retina, lo cual es percibido por el paciente como movimiento del entorno, sensación ilusoria de movimiento o vértigo.

El vértigo es un síntoma que se caracteriza por la ilusión de movimiento. Esto afecta tanto el bienestar individual como la capacidad para realizar las actividades propias de la vida cotidiana, ejerciendo un impacto negativo sobre la calidad de vida. Cuantificar el resultado de la terapia en pacientes con vértigo es especialmente difícil, porque existe un proceso fisiológico de compensación y adaptación independiente de la terapéutica empleada, y algunas pruebas diagnósticas como las pruebas calóricas son ineficaces para ello. En contraste con el esfuerzo de investigadores destinados a determinar el origen fisiopatológico de un trastorno del sistema vestibular, poca atención se ha enfocado en cuantificar las consecuencias físicas y psicosociales asociadas con problemas severos y recurrentes del equilibrio.

Las causas de vértigo pueden ser periféricas y centrales. Las causas periféricas: Vértigo posicional paroxístico benigno, Neuronitis vestibular, Enfermedad de Meniere’s, Hidrops endolinfático, infección, enfermedad autoinmune (Síndrome de Cogan’s), fístulas perilinfáticas, trauma y ototoxicidad, Neurinoma del acústico. Causas centrales del vértigo: Vértigo migrañoso, isquemia cerebral, infarto y hemorragia cerebelar, y esclerosis múltiple.

El sistema vestibular con los canales semicirculares y los órganos otolíticos tienen sensores que permiten detectar los movimientos angulares y lineales respectivamente. Los desplazamientos de la endolinfa debidos a las aceleraciones angulares de la cabeza deforman la cúpula e inclinan los cilios, cuando esta inclinación es en dirección al kinocilio se produce una despolarización de las células ciliadas, cuando la inclinación de los estereocilios es en sentido contrario al kinocilio se produce una hiperpolarización.

La transducción mecanoeléctrica del oído interno es iniciada por la deflexión estereociliar y la apertura subsecuente de canales catiónicos de membrana. Los cationes, en su mayoría potasio, penetran la célula y la membrana celular empieza a despolarizarse. La despolarización de la membrana celular es incrementada cuando los canales de calcio se abren y los iones de calcio penetran la célula.

Aunque la concentración normal de calcio es necesaria para el funcionamiento del oído interno y la transducción celular, la concentración de calcio en el oído interno no es uniforme.

La concentración de calcio es mucho menor en la endolinfa (4 veces menor), que en la perilinfa. Por otra parte, la concentración de calcio endolinfático no es uniforme a lo largo del laberinto, siendo menor en la cóclea y aumenta progresivamente hacia el saco endolinfático. Es muy probable que la homeostasis del calcio en el oído interno sea regulada por las otoconias, las células obscuras y los melanocitos. Existen evidencias que indican claramente que la liberación del neurotransmisor aferente en las células ciliadas es dependiente de calcio extracelular.

Los canales de calcio, en forma general, se pueden dividir en los que permiten la entrada del calcio extracelular y los que permiten su liberación desde los depósitos en las organelas al citoplasma¹.

Las tres clases mayores de bloqueadores de los canales de calcio tipo L son las Dihidropiridinas (ej. Nimodipina), Benzodiazepinas (ej. Diazepam) y Fenilalkilaminas (ej. verapamil).

Típicamente, las corrientes de calcio de las células ciliadas se activan rápidamente (con constantes de tiempo de menos de un milisegundo) y no se inactivan, estos canales de calcio dependientes de voltaje son sensibles a las dihidropiridinas (DHP), esta sensibilidad y sus características cinéticas, sugieren que se trata de canales de calcio de tipo L, modulando la descarga aferente. Esto evidencia la presencia periférica de los canales de calcio. La reducción de la tasa basal de descarga puede reducir el nistagmo espontáneo y la actividad generada por mecanotransducción, lo cual pudiera correlacionarse con la reducción de los síntomas inducidos.

La nimodipina es también un BCC altamente lipofílico originalmente indicado para la reducción de la severidad de las deficiencias neurológicos resultantes del vasoespasmo después de hemorragia subaracnoidea. La nimodipina tiene además efectos sobre las neuronas, vasos y sistema glial; ha demostrado penetrar la perilinfa y puede influir directamente en el sistema auditivo. Sus características farmacocinéticas de rápida absorción, baja biodisponibilidad y vida media corta requieren de la administración de 3 ó 4 dosis diarias, con objeto de mantener sus niveles séricos, efecto sostenido sobre los canales de calcio^{2,3,4,5,6,7,8}.

Pensamos que la acción de la nimodipina en el vértigo es debida a varios mecanismos:

• Disminución en la tasa basal de descarga y elevando el umbral de despolarización, de las células ciliadas del laberinto posterior, por bloqueo de los canales de calcio tipo L, disminuyendo la liberación de neurotransmisor excitador aferente.

• Vasodilatación arterial en el SNC, con optimización del recambio hídrico del laberinto, manteniendo su homeostasis, y en particular las concentraciones de calcio endolinfático.

• Efecto anticolinérgico central y periférico con acción parasimpaticolítica.

Recientemente en nuestro país se ha desarrollado una nueva formulación de nimodipina de liberación modificada de 90 y 120 mg que permite una liberación programada, con una absorción inicial rápida seguida de una liberación sostenida en el tracto gastrointestinal. La administración de nimodipina una vez al día favorece el grado de cumplimiento de la terapia, especialmente en grupos de edad avanzada. Los efectos colaterales de la nimodipina son raros: hipotensión, trastornos gastrointestinales, anemia y hepatitis^4,5,6,7,8.

El presente es un reporte preliminar de un estudio donde se evaluó la efectividad en el tratamiento de los vértigos de origen periférico de dos formulaciones de nimodipina, la nimodipina convencional de administración 3 veces al día (Nimotop® 30 mg) versus la nimodipina 90 mg. AP de administración 1 vez al día (Tropocer® 90 mg AP).

Materiales y métodos

Se realizó un estudio clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, doble simulado (doble dummy), multicéntrico nacional de grupos paralelos, donde se incluyeron pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 20 y 80 años, con vértigo de origen periférico, definido como una puntuación mayor o igual a 7 en el Vertigo-Dizziness Differential Diagnosis Score (VDDDS).

El protocolo fue aprobado por un Comité de Ética Institucional y todos los pacientes fueron informados de los detalles de dicho estudio, refrendando con su firma, su consentimiento para participar de este estudio clínico.

No se permitió el ingreso de pacientes con: vértigo de probable origen central, migraña, epilepsia, medicación con drogas ototóxicas, vértigo de etiología sistémica (uremia, diabetes mellitus descompensada, hepatopatías), vértigo de etiología periférica tipo: vértigo posicional paroxístico benigno, fístula perilinfática, trauma, neurinoma del acústico, o por infecciones.

Tampoco se permitió el ingreso de aquellos pacientes que dos semanas antes del estudio hubiesen estado bajo tratamiento con antihistamínicos, fenotiazidas, barbitúricos y benzodiacepinas, vasodilatadores (Clonidina, Reserpina, Metildopa), anticolinérgicos, o Gingko biloba, intolerancia conocida a las dihidropiridinas.

Los pacientes fueron evaluados mediante la Escala Índice de Severidad del Vértigo............ y el Índice de Discapacidad Vestibular (DHI). El cuestionario DHI está formado por 25 preguntas que abarcan tres dominios, definidos por los autores como emocional, funcional y físico. A cada pregunta el paciente responde “Sí”, “No” o “A veces”. Se obtiene el valor “total” (DHIt) de la suma de todas las respuestas al adjudicar a cada una de ellas un valor numérico: “Sí” = 4, “A veces” = 2, “No” = 0. Las subescalas emocional (DHIe) y funcional (DHIf ) están constituidas cada una por 9 preguntas que van precedidas por la letra “E” y “F” respectivamente, mientras que la subescala física (DHIfs) está constituida por 7 preguntas que van precedidas por las letras “FS”. La puntuación máxima en cada una de estas subescalas es en la DHIe y DHIf 36 y en la DHIfs 28.

En este informe preliminar reportaremos solo los resultados generales de inventario de discapacidad vestibular, en el reporte definitivo con mayor número de pacientes se realizará además un análisis de las diferentes subescalas.

Considerando como “éxito de tratamiento” la disminución del índice de severidad del vertigo entre la semana 0-8, y del inventario de discapacidad vestibular en un 50%.

La tolerancia fue evaluada mediante rutina de laboratorio e interrogatorio directo de efectos adversos.

Las variables fueron analizadas estadísticamente mediante prueba de Chi cuadrado; Test no paramétrico de Wilcoxon para cambios intragrupo entre semana 0 y semana 8 y mediante Test de Mann Whitney entre los grupos a los mismos tiempos.

Las variables: edad, peso, presión arterial y exámenes de laboratorio fueron evaluadas mediante análisis de varianza.

Resultados

Se evaluaron un total de 42 pacientes, 35 entraron a análisis por intención de tratamiento, es decir, aquellos pacientes que tenían por lo menos una evaluación posterior al tratamiento.

Ingresaron 18 pacientes en el grupo de nimodipina AP (NAP) y 17 en el grupo de nimodipina convencional (NC).

En el grupo de NAP dos (2) pacientes llegaron hasta la semana 2, dos (2) pacientes hasta la semana 4 y los otros catorce (14) pacientes finalizaron el estudio en la semana 8.

En el grupo de NC un (1) paciente finalizó el tratamiento en la semana 2, uno (1) en la semana cuatro y los otros quince (15) pacientes finalizaron en la semana 8.

Al final del estudio solo un paciente de cada grupo no había logrado descender la severidad de sus vértigos en un 50%

*Prueba Chi cuadrado, diferencia estadísticamente significativa frente al mismo período de NC.

Los síntomas al inicio fueron más severos en el grupo NC y en menos pacientes en el grupo NAP, persistieron los síntomas asociados al final de las 8 semanas de tratamiento.

Efectos adversos:

En el grupo NAP, dos pacientes presentaron efectos adversos, un caso de somnolencia y otro de elevación discreta de la presión arterial. En el grupo de NC tres pacientes presentaron efectos adversos, un caso de somnolencia con lipotímia, un caso de cefalea acompañada con alergia y un paciente que presentó taquicardia, ninguno de estos efectos determinó la suspensión del tratamiento.

No se presentaron alteraciones de laboratorio en el grupo que recibió nimodipina AP, se presentó una elevación discreta de la transaminasas en un paciente del grupo de nimodipina convencional.

Discusión

Se ha sugerido a la nimodipina como una alternativa lógica para ser utilizada en el tratamiento del vértigo de origen periférico, en particular, en la enfermedad de Meniére y el vértigo asociado a migraña. Autores como Lassen (1996) en un estudio piloto para la profilaxis del Síndrome de Meniére demostró la eficacia de la nimodipina^9,10.

Virtualmente no existe una monoterapia para el tratamiento del vértigo, debido a que la misma debe cumplir con tres objetivos diferentes: tratar la etiología subyacente (si es posible), promover la adaptación y compensación a través de la estabilización de la función vestibular periférica y central, y tratar las distonías del sistema nervioso autónomo. La nimodipina tiene acción vasodilatadora (etiologías vasculares), sedante vestibular y anticolinérgica moderada, por lo cual en muchos casos de vértigo de origen periférico descompensado y parcialmente compensado tiene un potencial rol en la terapéutica etiológica, funcional y neurovegetativa.

El paciente con vértigo es un paciente muy ansioso y que por lo general ha recibido diversos tratamientos médicos sin un seguimiento adecuado, y en los cuales al realizar la encuesta del índice de discapacidad vestibular se nos muestra lo importante que es para el paciente que se le pregunte por tópicos que lo atañen en su ser emocional, y como influye el vértigo en su cotidianidad, al profundizar en el interrogatorio todos los pacientes revelan situaciones de stress importantes, lo cual nos hace pensar que están implicados en la fisiopatología los mismos transmisores químicos.

En el presente estudio pudimos observar una mejoría de mas del 50% en la severidad del vértigo en ambos grupos, solo un paciente de cada grupo no había descendido el índice al final de las 8 semanas de tratamiento. Se produjo también una mejoría de los síntomas asociados como pérdida de la audición, tinitus y sensación de oído lleno.

En una revisión realizada para valuar la efectividad de las intervenciones que procuran ayudar a los pacientes a la toma correcta de la medicación, en pacientes hipertensos, se incluyeron estudios sobre pacientes adultos con un diagnóstico de hipertensión arterial en el contexto de la comunidad y evaluaron las intervenciones que procuraban aumentar el cumplimiento de la medicación para la disminución de la presión arterial. Se evaluaron el cumplimiento de la medicación y los cambios en la presión arterial¹¹. Para muchas intervenciones fue difícil formular cualquier conclusión real debido a los defectos de los estudios incluidos. Sin embargo, la reducción del número de dosis diarias parece ser eficaz; para aumentar el cumplimiento de la medicación debe probarse como una estrategia de primera línea.

El hecho de poder administrar la nimodipina una sola vez al día en lugar de tres veces al día, redunda en mejor cumplimiento del tratamiento y mayor comodidad en el mismo.

Nota:

1 Clin Drug Invest 2002 (22) 731-740.

2 MT Salud 2007.4(1):4-8.

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