ALTERACIONES FUNCIONALES Y MORFOLOGICAS DE LA GLANDULA TIROIDES EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATADOS CON RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA

Juan C. Serrano, Krisell Contreras, Carmen L Insausti, Luis Figueroa y Greta Acquatella.

Hospital Universitario de Caracas, Centro de Quimioterapia Oncólogica y Hematología. Ciudad Universitaria los Chaguaramos. Caracas, Venezuela.

 

RESUMEN

OBJETIVOS: Determinar la frecuencia de disfunción tiroidea, patología tiroidea autoinmune y enfermedad nodular en pacientes tratados con radioterapia (Rt) y quimioterapia (Qt) por Enfermedad de Hodgkin (E.H), estableciendo correlación con los cambios al ecosonograma tiroideo en dichos pacientes.

PACIENTES Y METODOS: Se evaluaron 25 pacientes tratados por E.H entre 1985 y 1996. Veintiuno recibieron Rt más Qt, 2 Rt y 2 Qt. La región cervical fue irradiada en 22 pacientes. El intervalo medio de tiempo entre el tratamiento y la evaluación fue de 66 meses. En cada paciente y en sus respectivos controles se determinó TSH, T4L, anticuerpos antimicrosomales y ecosonograma tiroideo.

RESULTADOS: 8 pacientes (32%) presentaron hipotiroidismo, subclínico, 2 (8%) hipotiroidismo franco, 3 (12%) enfermedad nodular y 3 (12%) tiroiditis de Hashimoto. El volumen tiroideo por ultrasonografía mostró reducción significativa en comparación con los controles. El ecopatrón heterogéneo se observó en 7 de los 10 pacientes con hipotiroidismo (70%).

CONCLUSIONES: La elevada frecuencia de patologías tiroideas en estos pacientes hace necesario la evaluación periódica y prolongada, incorporando el ecosonograma, como herramienta útil en el diagnóstico precoz de estas alteraciones.

SUMMARY

OBJECTIVE: To define the frequency of thyroid dysfunction, autoimmune thyroid pathology and nodular disease in patients with Hodgkin’s disease treated with radiotherapy (Rt) and chemotherapy (Ct) and to evaluate the thyroid ultrasonographic changes in these patients.

PATIENTS AND METHODS: We studied 25 Hodgkin’s disease treated patients between 1985 to 1996. Twenty one received Rt plus Ct, 2 Rt and 2 Ct. Cervical zone was irradiated in 22 cases. Mean interval between treatment and our study was 66 months. In each patient and control we performed thyroid ultrasonography and investigated TSH, T4L and thyroid antimicrosomal antibodies.

RESULTS: Eight patients (32%) showed subclinical hypothyroidism, 2 (8%) evident hypothyroidism, 3 (12%) nodular disease and 3 (12%) Hashimoto thyroiditis. Thyroid volume estimated by ultasonography showed. a significant reduction compared with controls. The heterogeneous pattern was observed in 7 of 10 hypothyroid patients (70%), stablishing a sensitive and specific method in this pathology.

CONCLUSIONS: The high frequency of thyroid disease in patients with Hodgkin disease treated with Rt and Ct makes necessary the periodic and long term evaluation of thyroid function and the incorporotion of ultrasonography as a useful tool in the early diagnosis of any alteration.

 

 

INTRODUCCION

La Enfermedad de Hodgkin (E.H) es una neoplasia maligna del tejido linfoide definida histopatológicamente por la presencia de las células de Reed - Sternberg en un fondo celular constituido por linfocitos pequeños y grandes, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos, polimorfonucleares, incluidos en una matriz fibrosa.^(1,2)

Desde su descripción en 1832 por Thomas Hodgkin, se han realizado grandes avances en la comprensión de su fisiopatología e historia natural. Paralelo a ello, se han obtenido importantes logros terapéuticos, inicialmente con el empleo de radioterapia (Rt) y más tarde con esquemas de quimioterapia (Qt) sola o en combinación con Rt. Actualmente el 80 a 90% de los pacientes con E. H alcanza remisión completa y el 75% aproximadamente, logra curación.^(1-5)

La notoria prolongación de la sobrevida de estos pacientes, ha permitido observar y estudiar una serie de complicaciones atribuidas a la Rt, a la Qt o al efecto de ambas.

Entre las atribuidas a la Rt se señalan alteraciones de la glándula tiroides. De ellas, el hipotiroidismo subclínico, definido por la elevación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la normalidad de la hormona T4 libre (T4L) y el hipotiroidismo franco, definido por la elevación de la TSH con disminución de la T4L, se han observado en 31 a 78% de los pacientes y en 6 a 25% respectivamente.^(6-10)

Los estudios histológicos de tiroides de pacientes con E.H tratados con Rt han revelado diferentes tipos de alteraciones, siendo la más común la hiperplasia focal (88%), seguida de tiroiditis (67%), focos de carcinoma tiroideo (62%), alteraciones mixtas: adenomas, nódulos hiperplásicos - nódulos coloides (51%) y fibrosis (25%).⁽¹¹⁾

En cuanto a la Qt, se ha señalado que los esquemas convencionales (MOPP, ABVD), no afectan la función tiroidea, sin embargo éste ha sido un aspecto difícil de evaluar porque la mayoría de los pacientes recibe protocolos combinados de Qt más Rt.

El objeto del presente trabajo es evaluar la incidencia de disfunción tiroidea, de enfermedad tiroidea autoinmune y de enfermedad nodular en pacientes con E.H tratados con protocolos combinados de Rt más Qt e investigar si existe correlación entre estas patologías y los cambios ecosonográficos de la glándula tiroides.

 

MATERIALES Y METODOS

Entre Junio de 1995 y Diciembre de 1997 se evaluaron 25 pacientes previamente tratados por E.H en el Centro de Quimioterapia Oncológica y Hematología y en el Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Caracas entre los años 1985 y 1996. Diecisiete eran del sexo masculino y 8 del sexo femenino (relación M/F 2:1). La edad promedio al inicio del tratamiento era 11 años (rango: 4 a 36 años). Los subtipos histológicos más comunes eran Celularidad Mixta y Esclerosis Nodular, 11 pacientes para cada tipo (44%), seguidos por Predominio Linfocítico 2 pacientes (8%) y Depleción Linfocitaria 1 (4%). Todos los pacientes habían sido estudiados de acuerdo a los planes convencionales. En todos se realizó Tomografía Axial Computarizada (TAC) de tórax y abdomen con contraste, en seis linfografía bipedal con lipiodol y en ninguno laparotomía y/o esplenectomía. Once pacientes (44%) pertenecían al estadio III, nueve (36%) al estadio II y 5 (20%) al estadio I.

El tratamiento utilizado fue la combinación de Qt más Rt en 21 pacientes, Rt en 2 y Qt en 2. La duración promedio del tratamiento fue de 10 meses (rango 4 a 28 meses). Los esquemas de Qt fueron EBV (Epirubicina, Bleomicina Vinblastina) en 9 pacientes, ABV (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina) en 7; ABVD en 3, MOPP en 1 y MOPP-ABVD) en 2. Cada paciente recibió entre 4 y 6 ciclos (promedio 5,7 ciclos). Los campos de Rt fueron: manto en 8 pacientes, manto con intensificación a zona tumoral cervical en 3, región cervical (zona afecta) en 3, manto en combinación con Y invertida en 8 y Y invertida en 1. En total 22 de los 25 pacientes recibieron Rt a la región cervical, en una dosis promedio de 2.000 cGy (rango 1.800 a 4.000 cGy).

El intervalo entre la administración de tratamiento y la realización del presente estudio fue de 8 a 126 meses (promedio 66 meses). A cada paciente se le realizó determinación de hormona tiroestimulante (TSH) mediante ensayo radio inmunométrico no competitivo TSH IRMA) con kit SPECTRIA de Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia; medición de T4L por método de radioinmunoanálisis en fase sólida, con kit de Free T4, Coat-a-Coat® de Diagnostic Products Corporation, LA, California; determinación y titulación de anticuerpos antimicrosomales tiroideos, por método de aglutinación en gel, con kit SERODIA ®-AMC de FUJIREBIO INC, Tokio, Japón; ecosonograma tiroideo con estimación del volumen de cada lóbulo a través de la medición de los diámetros anteroposterior, longitudinal y transversal multiplicado por 0,523 de cada lóbulo y estimación del volumen tiroideo total por la sumatoria de los resultados de ambos lóbulos. El ecopatrón tiroideo (homogéneo Vs heterogéneo) lo definió siempre un mismo observador con equipo ALOKA SSD-500 (Wallingford, Conn) y transductor lineal de 7,5 Mhz. Los resultados obtenidos en el grupo estudiado se compararon con los obtenidos en un grupo control de 25 individuos pareados por edad y sexo, cuyos índices de masa corporal, no mostraron diferencia significativa con los del grupo de estudio (p< 0.98). La comparación entre los valores de TSH sérico, T4L y el volumen tiroideo de ambos grupos se realizó por el método no paramétrico de Wilcoxson (dos colas). La incidencia de anticuerpos microsomales y nódulos tiroideos se comparó mediante prueba exacta de Fisher (dos colas). Se realizó análisis de regresión lineal entre las dosis de radiación (variable independiente) y el volumen tiroideo y niveles de TSH (variables dependientes). El análisis se llevó a cabo con programa de computación STAT-GRAPHICS versión 6.1.

 

RESULTADOS

De los 25 pacientes estudiados, 11 (44%) presentaron anormalidades bioquímicas y/o ecosonográficas tiroideas. Tabla 1.

El hipotiroidismo subclínico fue la alteración más común, observada en 8 pacientes (32%), con un valor promedio de TSH de 11,98 mIU/L y de T4L de 1,2 ng/dl. El valor promedio de TSH de los 25 pacientes estudiados fue 5.70 ± 0.60 mIU/L, significativamente diferente al promedio de los controles (p: 0.029 doble cola).

El hipotiroidismo franco se observó en 2 de los 25 pacientes (8%) con un valor promedio de T4L de 0.69 ng/dl. El valor promedio de T4L de los 25 pacientes fue 1.21 ± 0.29 ng/dl, significativamente menor al valor promedio del grupo control (p: 0.002 doble cola). Tabla 2.

Todos los pacientes con hipotiroidismo (9 masculinos y 1 femenino) habían recibido Rt a la región cervical (1.800 a 4.000 cGy, mediana 2.000 cGy) y 8 de ellos además Qt. El intervalo promedio entre el tratamiento y la evaluación tiroidea fue de 56,8 meses (rango 8 a 93 meses). El análisis de regresión lineal entre las dosis de radiación empleadas y los niveles de TSH, no demostró una relación estadísticamente significativa entre las dos variables (p: 0.095, coef de correlación 0.34 y coef de determinación 11.62). El riesgo relativo de desarrollar hipotiroidismo luego de haber recibido Rt fue de 3.6, lo cual no demostró significación estadística (p: 0.25), probablemente por el pequeño número de la muestra.

La enfermedad tiroidea autoinmune fue detectada en 3 (12%) de los 25 pacientes, con títulos elevados de anticuerpos antimicrosomales en dos de ellos (1: 409.000). Dos de estos pacientes presentaron hipotiroidismo subclínico y uno hipotiroidismo franco. El patrón ecográfico fue heterogéneo en uno y homogéneo en dos casos; en ninguno se observó nódulos tiroideos.

La frecuencia de anticuerpos antimicrosomales tiroideos en el subgrupo de los 22 pacientes que recibieron Rt cervical, no demostró diferencia significativa con el grupo control (p>0.2, doble cola). El riesgo relativo de presentar enfermedad tiroidea autoinmune en el subgrupo de los 22 pacientes que recibieron Rt cervical fue de 12, sin significación estadística, probablemente debido al tamaño de la muestra.

La enfermedad nodular tiroidea se observó en 3 de los 25 pacientes (12%), presentándose como bocio multinodular en dos y nódulo único en uno. En los tres casos se estableció compromiso funcional tiroideo (hipotiroidismo subclínico en dos y franco en el paciente con bocio multinodular). Ninguno de estos pacientes presentó anticuerpos antimicrosomales tiroideos. Las dosis de Rt fueron 1.800, 1.980 y 3.000 cGy, con inclusión de la región cervical en todos. Todos habían recibido quimioterapia. Las edades al momento del tratamiento eran 9, 5 y 6 años respectivamente. La histología demostró hiperplasia folicular sin evidencia de malignidad en los dos primeros pacientes, en el tercero no se pudo realizar la biopsia por la localización de la lesión. La incidencia de nódulos tiroideos en el subgrupo de los 22 pacientes que recibieron Rt cervical, no demostró, diferencia significativa con respecto al grupo control (p>0.2, dos colas). El riesgo relativo de presentar enfermedad nodular tiroidea fue de 1.2 (p>1.0). En nuestro estudio no se evidenciaron casos de carcinoma de tiroides u otra patología neoplásica maligna, tampoco hipertiroidismo por enfermedad de Graves-Basedow o por tiroiditis subaguda.

El estudio ecosonográfico de tiroides realizado en los 25 pacientes reveló un volumen tiroideo entre 1.52 y 10.84 ml, con un promedio de 4.05 ± 2.14 ml, observándose atrofia franca en 6 (24%). Estos valores fueron inferiores a los del grupo control con promedio de 5.13 ± 2.23 (rango de 2.23 a 11.34 ml). El análisis por método no paramétrico de Wilcoxson demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (p < 0.036).

El ecopatrón tiroideo heterogéneo se observó en 8 (32%) de los 25 pacientes, frente a ninguno del grupo control, (diferencia significativa, p: 0.004, dos colas). De ellos, 7 pertenecían al grupo de los 10 pacientes con hipotiroidismo, (70%), mientras que en los 15 pacientes restantes (sin hipotiroidismo), solo 1 (7%) mostró dicho patrón, lo cual también representó una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001, dos colas).

En el análisis de regresión lineal entre los volúmenes tiroideos y las dosis de radiación utilizadas en área cervical, no se encontró relación entre dichas variables (p: 0.179, coef de correlación 0.27739 y coef de determinación 7.69).cuadro1,2

CASO #	Hipotiroid. Subclínico	Hipotiroid. Clínico	Enf. Nodular Tiroidea	Enf. Tiroidea Autoinmune
1	-	+	-	+
2	-	-	-	-
3	+	-	-	-
4	+	-	-	-
5	+	-	-	-
6	-	-	-	-
7	-	-	-	-
8	+	-	-	-
9	-	-	-	-
10	-	-	-	-
11	+	-	+	-
12	-	-	-	-
13	-	-	-	-
14	-	+	+	-
15	+	-	+	-
16	+	-	-	+
17	-	-	-	-
18	+	-	-	+
19	-	-	-	-
20	-	-	-	-
21	-	-	-	-
22	-	-	-	-
23	-	-	-	-
24	-	-	-	-
25	-	-	-	-

 

Resultados de TSH, T4 Libre y Volúmenes. Tiroideos Obtenidos en 25 Pacientes del Grupo Estudiado y 25 Controles

Variables	Casos Promedio / DE	Controles Promedio / DE	P
TSH (mlU/L)	5,70 +/- 6,60	2,17 +/- 1,10	0,029
T4 Libre (ng/dl)	1,21 +/- 0,29	1,48 +/- 0,24	0.002
Volumen Tiroideo (ml)	4,05 +/- 2,14	5,13 +/- 2,23	0,036

 

DISCUSION

El aumento de la sobrevida de los pacientes tratados por E.H durante las últimas tres décadas ha incrementado el interés en el conocimiento de las complicaciones tardías relacionadas con la Rt. y la Qt, concluyéndose actualmente que las alteraciones tiroideas son las más frecuentes. No obstante, en los diferentes estudios revisados^(6-10), se evidencia gran variabilidad en la frecuencia de disfunción tiroidea, atribuida por unos a la dosis de Rt utilizada, y por otros al campo de radiación, a la edad del paciente al inicio del tratamiento, a la realización previa de linfangiografía y/o al intervalo de tiempo entre el tratamiento y la evaluación endocrina. En este sentido, Shalet y col⁽⁶⁾ señalan la aparición de disfunción tiroidea entre los 10 meses y 14 años post tratamiento, mientras que Tamura y col⁽¹²⁾ concluyen una máxima incidencia a los 6 años.

En nuestro estudio, realizado entre los 8 meses y los 10 años post tratamiento, al igual que en otras series ^(6-9,12,13), el hipotiroidismo subclínico fue la alteración tiroidea más común (32% de los pacientes), observándose además que el nivel sérico promedio de TSH en el grupo estudiado fue significativamente mayor que el del grupo control. El hipotiroidismo franco (8% de los pacientes) mostró una frecuencia menor a la observada en estudios publicados, hecho que puede ser relativo, dado que está descrita la conversión de hipotiroidismo subclínico a franco, en un lapso variable de tiempo, en la medida que aumenta el tiempo de observación de los pacientes.⁽⁸⁾

La frecuencia del hipotiroidismo fue mayor en hombres que en mujeres con una relación de 9:1, a diferencia de lo registrado en otras experiencias, probablemente debido a la conformación de nuestro grupo, predominantemente masculino. La edad promedio de los pacientes fue de 11 años, con un rango de 4 a 36 años. En este sentido vale señalar, la mayor radiosensibilidad de la glándula tiroides reportada en los niños.

En el análisis de regresión lineal entre la dosis de radiación y los niveles de TSH sérico, no se encontró correlación estadísticamente significativa, probablemente debido a que el 80% de los pacientes había recibido dosis de Rt alrededor de 2.000 cGy y solo tres una dosis igual o mayor de 3.000 cGy.

En relación a la enfermedad tiroidea autoinmune, se encontraron tres pacientes con anticuerpos antimicrosomales positivos (12%), de los cuales dos ellos (10%) pertenecían al grupo de los 20 pacientes tratados con Qt más Rt. Estos resultados se asemejan a los obtenidos por Tamura y col ⁽¹²⁾, quienes encontraron una baja incidencia de anticuerpos antimicrosomales (17%) en pacientes con E.H tratados con esta modalidad, en relación a los tratados con Rt sola (31%), lo que los llevó a plantear, al igual que otros investigadores ^(1,11,14), un papel protector de la quimioterapia en el desarrollo de enfermedad tiroidea autoinmune. Este análisis no fue posible en nuestro estudio, por no contar con grupos lo suficientemente grandes bajo las dos modalidades terapéuticas.

La enfermedad nodular de tiroides fue detectada en 3 (12%) pacientes, demostrándose histológicamente hiperplasia folicular en dos de ellos. En los tres casos se evidenció TSH elevada. Estas lesiones se encontraron entre los 6 y 7 años del inicio del tratamiento, consideración que es muy importante, ya que la mayoría de los autores coinciden ^{(6,8,12,13,15,16)} que durante la fase temprana postratamiento, las lesiones benignas son 4 veces más comunes que el cáncer tiroideo y que éste alcanza mayor incidencia a partir de los 9 años, habiendo sido reportado a los 19 y 25 años post Rt, especialmente cuando la administración ha sido a bajas dosis en la infancia. Se ha señalado que dosis tan bajas como 7 cGy/día aumentan el riesgo de cáncer, mientras que dosis mayores a 4.000 cGy, están más comúnmente asociadas a hipotiroidismo y fibrosis glandular.^(5,11) Spitalk y col⁽¹¹⁾, enfatizan el papel de la elevación crónica de TSH sobre la alta frecuencia de hiperplasia focal y de lesiones malignas. Por ello, es muy importante el seguimiento periódico de estos pacientes y el tratamiento sustitutivo con levotiroxina en caso de hipotiroidismo subclínico, para producir un descenso en los niveles séricos de TSH y frenar la estimulación crónica de la glándula tiroides con la consiguiente disminución del riesgo de carcinoma tiroideo. Cuando éste se desarrolla, la variedad papilar es la más frecuente, seguida de las formas mixtas (papilar-folicular), las cuales desde el punto de vista clínico tienden a ser más agresivas y con mayor índice de recaídas.^(5,13)

Uno de los aspectos de mayor importancia en nuestro estudio lo constituyen los hallazgos ecosonográficos con volúmenes tiroideos en el grupo estudiado significativamente menores que los observados en el grupo control (4.05 ± 2.14 ml contra 5.13 ± 2.23 ml). Estos resultados concuerdan con los observados por Healy y col.⁽¹⁷⁾, quienes empleando ultrasonografía en el seguimiento de los pacientes con E.H tratados con Rt, compararon los volúmenes tiroideos de 46 pacientes contra los estándares normales de la población anglosajona⁽¹⁸⁾, y encontraron atrofia notable, con más de 2 DE por debajo del 50% de la media del volumen tiroideo, normal, acompañada de anormalidades focales de la tiroides en el 65% de los casos. En otras publicaciones también se ha señalado el aumento en la frecuencia de lesiones focales demostradas por ultrasonido tiroideo, en la medida en que aumenta el tiempo de seguimiento de los pacientes.^(19,20) La tendencia a la reducción del volumen tiroideo observada en nuestros casos, es acorde al criterio de la mayoría de los investigadores que señala un proceso post-radioterápico de carácter degenerativo, lento y progresivo, con fibrosis de la vasculatura fina y del estroma interfolicular glandular.⁽¹²⁾

Otro aspecto destacable fue la detección de ecopatrón tiroideo heterogéneo en 7 de los 10 pacientes con hipotiroidismo (70%) contra 1 (7%) en los 15 pacientes restantes sin hipotiroidismo (p < 0.01). La importancia de este hecho radica en que otros autores han correlacionado la existencia de ecopatrón heterógeneo con tiroiditis de Hashimoto confirmada histológicamente, a pesar de observar en estos casos una baja frecuencia de anticuerpos antimicrosomales.^(14,21) Este ecopatrón es atribuido a la alteración de la estructura tiroidea dada por la disrupción de los folículos tiroideos y la infiltración linfocitaria difusa glandular.^(22,23) En la mayoría de estos estudios los pacientes con ecopatrón heterogéneo y tiroiditis autoinmune comprobada por citología, presentaban inicialmente una función tiroidea normal y posteriormente desarrollaban hipotiroidismo.⁽²²⁾ Según los resultados del presente estudio, la existencia de un ecopatrón tiroideo heterogéneo puede detectar el desarrollo de hipotiroidismo con una sensibilidad de 70%, una especificidad de 93% y un valor predictivo positivo de 87%, lo cual nos evidencia la utilidad del ecosonograma tiroideo como herramienta diagnóstica y de seguimiento en los pacientes con E.H tratados con Rt y Qt.

Fue desafortunado no contar en nuestro estudio con un número suficiente de pacientes tratados con las diferentes modalidades terapéuticas, para conformar grupos comparativos, así como no disponer de una evaluación completa de la glándula tiroides, previo al tratamiento antineoplásico con Rt y Qt. Consideramos que esta evaluación debe realizarse en todo paciente con E.H antes del inicio del tratamiento y luego periódicamente, prolongándose, de ser posible, hasta los 25 años post tratamiento.

 

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos la colaboración prestada por la Lic. Victoria Gómez del Laboratorio de Investigaciones Clínicas de la Escuela de Medicina de la Universidad Central de Venezuela y al Dr. Luis Avilán del Departamento de Epidemiología y Estadística de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela.

 

 

 

 

 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg S. Cancer Principles and Practice of Oncology. Second Edition. J.B. Lippicot, Philadelphia 1988; 1513-1577.        [ Links ]

2. Beutler E, Lichtman M, Coller B, Kipps T, Horning S. Williams’s Hematology, Fifth Edition. Mc Graw-Hill 1995; 1057-1075.        [ Links ]

3. Mauch P. Controversies in the management of early stage Hodgkin’ disease. Blood 1994; 83: 318-329.        [ Links ]

4. Urba W, Longo D. Hodgkin’disease. N Engl J Med 1992; 326: 678-687.        [ Links ]

5. Roudebush C, Asteris G, DeGroot L. Natural history of radiation-associated thyroid cancer. Arch Int Med 1978; 138: 1631-1634.        [ Links ]

6. Shalet SM. Disorders of the endocrine system due to radiation and cytotoxic chemotherapy. Clin End 1983; 18: 637- 659.        [ Links ]

7. Glatstein E, Young Mc, Brast S. Alteration in serum thyrotropin (TSH) and thyroid function following radiotherapy in patient with malignant lymphoma. J Clin Endocr Met 1971; 32: 833-841.        [ Links ]

8. Fuks Z, Glatstein E, Marsa G, Bagshaw M, Kaplan H. Long term effects of external radiation on the pituitary and thyroid glands. Cancer 1976; 37: 1152-1161.        [ Links ]

9. Schimff S, Diggs CH, Wiswell JG. Radiation related thyroid dysfunction implications for the treatment of Hodgkin’s disease. Ann Inter Med 1980; 92: 91-92.        [ Links ]

10. Peerboom P, Hassink E, Melkert R. Function 10 -18 years after mantle field irradiation for Hodgkin’s disease. Eur J of Cancer 1992; 28: 1716-1718.        [ Links ]

11. Sptitalk P, Strauss F. Pattern of human thyroid parenchymal reaction following low dose childhood irradiation, Cancer 1978; 41: 1098-1105.        [ Links ]

12. Tamura K, Shimaoka K, Friedman M. Thyroid abnormalities associated with treatment of malignant lymphoma. Cancer 1981; 47: 2704-2711.        [ Links ]

13. Hancook S, Cox R, Mc Dougall R. Thyroid disease after treatment of Hodgkín’s N Eng J Med 1991; 3255: 599-605.        [ Links ]

14. Guterkunst R, Hafermann W, Mansky T, Scriba PC. Ultrasonography related to to clinical and laboratory findings in lymphocytic thyroiditis. Acta Endocrin 1989; 121: 129-135.        [ Links ]

15. DeGroot LJ. Diagnostic approach and management of patients exposed to radiation of the thyroid. J Clin Endocr Met 1989; 69: 925-928.        [ Links ]

16. Tucker M, Morris J, Boice D. Therapeutic radiation at young age in linked to secondary thyroid cancer. Cancer Res 1991; 51: 2885-2888.        [ Links ]

17. Healy JC, Shafford E, Reznek RH, Wed JK Thomas JM, Bomannji JB et al. Sonographic abnormalities of thyroid gland following radiotherapy in survivor childhood Hodgkin’s disease. Br J Radiol 1996; 69: 617-623.        [ Links ]

18. Hedegus L, Perrild H, Poulsen O. The determination of thyroid volumen by ultrasound and its relationship to body weight, age and sex in normal subjects. J Clin Endocr Met 1983; 56: 260-263.        [ Links ]

19. Steward R, David C, Eftekari F, Ried H, Fuller L, Fornage B. Thyroid Gland: US in patients with Hodgkin’s disease treated with radiation in childhood. Radiology 1989; 172: 159-163.        [ Links ]

20. Gösdasoblu S, Cavdar AO, Babacan E. Late effects of chemoradiotherapy in pediatric Hodgkin’s disease. J Chemoth 1995; 7(5) abstract.        [ Links ]

21. Okelund M, Beckman A, Caro N, Hashimoto’s thyroiditis: The commonest radiation induced thyroid disease. J Nuc Med 1978; 19: 714-718.        [ Links ]

22. Marcocci C, Vitti P, Catani F, Catalano, F, Concetti P, Pinchera A. Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic Thyroiditis who are prone to develop hypothyrodism. J Clin Endocr Met 1975; 72: 209-213.        [ Links ]

23. Ciatti S, Fanfani S. Current state of thyroid ultrasound. Saunders RC Hill Editions. Ultrasound annual, New York 1984; 261-284.        [ Links ]