USO DE PROSTAGLANDINAS EN OBSTETRICIA

Gidder Benítez-Guerra¹, Nora Medina Meléan²

1Prof. Asistente, Cátedra de Clínica Obstétrica "A", Escuela de Medicina "Luis Razetti". Facultad de Medicina UCV. Coordinador de la Consulta Prenatal. Servicio de Obstetricia, Hospital Universitario de Caracas.

2Especialista en Medicina Interna y Gastroenterología. Servicio de Medicina, Hospital "Dr. José María Vargas" La Guaira.

Dirección: Cátedra de Clínica Obstétrica "A". Hospital Universitario de Caracas, piso 10. Teléfono: 6628163, 6067438, 04142369812 E-mail:gidderben@yahoo.com.

RESUMEN

En este artículo se realiza una revisión de la bibliografía y del estado actual de la evidencia sobre el uso de las prostaglandinas en obstetricia. Es necesario el establecimiento de políticas, regímenes de dosis y vías de administración estandarizados para el uso de misoprostol.

Palabras clave: Prostaglandinas, Obstetricia, Aborto, Maduración cervical, Inducción del parto

ABSTRACT

This article makes a review of the actual evidence and bibliography about obstetrics prostaglandins uses. It is necessary the stablishment of standardized politics, doses regimens and differents administrations ways to misoprostol use.

Key word: Prostaglandins, Obstetrics, Abortion, Cervical ripening, Labor induction.

Recibido: 15-03-06. Aceptado: 15-05-06.

INTRODUCCIÓN

Las prostaglandinas (PG) son un grupo de ácidos grasos de 20 átomos de carbono, que contienen un anillo ciclopentano. Los carbonos de la molécula son numerados del 1 al 20 desde el grupo carboxilo al grupo metilo final y las distintas prostaglandinas se diferencian en el grado de saturación del anillo y en la cadena lateral alifática. Las prostaglandinas F tienen un grupo hidroxilo en posición 9 y las E un grupo ceto, las designaciones numéricas (1,2, etc.) indican el número de dobles enlaces en las cadenas alifáticas ^(1-3).

Fueron aisladas por primera vez en 1936 por Von Euler, en extractos de vesículas seminales y semen humano; pero prácticamente se forman en todos los tejidos corporales a partir ácidos grasos esterificados, en particular el ácido araquidónico⁽²⁾.

La transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas depende del tejido, el estímulo y la presencia de inductores e inhibidores endógenos o farmacológicos.

Las prostaglandinas son liberadas y actúan in situ como mediadores que originan cambios celulares múltiples, que pueden tener efectos estimuladores o inhibidores.

La acción de las enzimas cicloxigenasas 1 y 2 sobre el ácido araquidónico produce la prostaglandina G2, ésta es convertida en H2 y a partir de esta se forman E2, D2 y F2. En las plaquetas, por acción de la tromboxano sintetasa, la PGG2 y H2 son metabolizadas a tromboxano A2, potente agregante plaquetario y vasoconstrictor; en el endotelio, las mismas prostaglandinas por acción de la prostaciclina sintetasa se metabolizan a PGI2, que es vasodilatador y antiagregante plaquetario⁽³⁾.

Las prostaglandinas de interés obstétrico son la E1, E2, y F2a; los análogos sintéticos se han desarrollado con el fin de obtener compuestos más estables, más específicos y con efecto más prolongado⁽⁴⁾.

MISOPROSTOL

Análogo sintético de PGE1, aprobado por la Administración de drogas y alimentos de Estados Unidos (FDA) en 1988 para la prevención y tratamiento de la úlcera gástrica en pacientes con uso prolongado de drogas antiinflamatorias no esteroideas⁽⁵⁾.

Cytotec^® es la marca comercial de misoprostol más ampliamente registrada; fue comercializado por laboratorios Searle & Company desde 1988 hasta 2000 y actualmente es comercializado por Pfizer Inc; existen además otros nombres comerciales^(6,7).

El misoprostol está registrado en más de 80 países, en su mayoría de América y Asia; sin embargo, con excepción de Francia, Egipto y Brasil, el misoprostol no cuenta con aprobación para uso obstétrico y ginecológico^(8,9). No obstante, se ha convertido en una importante droga en la práctica obstétrica debido a sus efectos uterotónicos ⁽¹⁰⁾. Cuando una droga es segura y eficaz y ha sido probada para una indicación; la FDA reconoce que los médicos pueden usarla en otras indicaciones basados en el conocimiento, la evidencia médica valida y el juicio clínico y deben dejar registros de su uso y efectos ^(11,12).

El misoprostol es de utilidad para provocar aborto médico, maduración cervical previa a aborto quirúrgico, evacuación del útero en caso de muerte embrionaria o fetal, e inducción del trabajo de parto. Además, la droga puede usarse en la prevención y tratamiento de la hemorragia posparto.

El misoprostol es un medicamento económico, estable a temperatura ambiente, fácil de transportar, fácil de almacenar y administrar.

La disponibilidad varía de acuerdo a la logística de comercialización, prescripciones y regulaciones esta-blecidas por las autoridades para restringir su uso ^(8,14,15).

Presentación, vías de administración y farmacodinamia

Tabletas de 100 y 200 µg, formuladas para uso oral a dosis de 200 µg 4 veces al día o 400 µg c/12 horas durante 4 a 8 semanas. Los envases se almacenan a temperatura ambiente, en lugar seco.

Diversos estudios sobre regímenes de misoprostol para uso obstétrico han utilizado vías de administración oral, sublingual, bucal, vaginal y rectal^(16-22).

Las vías vaginal y oral son más eficaces para el tratamiento del aborto incompleto. En cambio, para la maduración cervical e inducción de aborto la vía vaginal es más efectiva y se requieren menos dosis^(23,24).

Se ha demostrado que la efectividad se incrementa cuando las tabletas colocadas en la vagina se humedecen con agua o solución salina antes de la inserción, debido a que se alcanzan niveles plasmáticos mayores^(24).

Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas alcanzan un pico máximo a los 30 minutos para declinar rápidamente. Su biodisponibilidad disminuye con la ingesta concomitante de alimentos y antiácidos. Es metabolizado en el hígado^(1,24).

Cuando las tabletas se colocan en la vagina, las concentraciones plasmáticas se alcanzan en 1 a 2 horas, para luego disminuir lentamente; así la exposición a la droga es mayor y la contractilidad uterina se incrementa continuamente por 4 horas^(24,25).

Usos obstétricos, dosis y eficacia

En el primer trimeste

Aborto médico en embarazos de 8 semanas o menos

Dosis:

800 µg, vía vaginal, cada 24 horas hasta 3 dosis, eficacia 88 % - 93 %^{(10,13,27,28)}.

600 µg de mifepristone oral, seguido 48 horas después por 400 µg de misoprostol vía oral, eficacia 83 % - 95 % (13,26).

200 mg de mifepristone oral, seguido de 600 µg de misoprostol vía oral, eficacia 96 % - 97 %.

Aborto médico en embarazos de 8 a 9 semanas

Dosis:

800 µg, vía vaginal, cada 24 horas hasta 2 dosis, eficacia 85 % - 90 %.

800 µg, vía vaginal, cada 48 horas hasta 3 dosis, eficacia 92 %.

1000 µg, vía vaginal, cada 24 horas hasta 3 dosis, eficacia 93 %.

200 mg de mifepristone oral, seguido de 600 ug de misoprostol vía oral, eficacia 89 % - 93 %.

50 mg / m2 de superficie corporal, metotrexato vía oral o intramuscular seguido 5 a 7 días después de 800 ug de misoprostol vía vaginal, eficacia 88 % - 100 %.

Aborto retenido o muerte fetal

Dosis:

800 µg de misoprostol vía vaginal c/ 24 horas, hasta 2 dosis.

Actualmente, el misoprostol no es recomendado en el tratamiento del aborto inevitable o incompleto debido a que existe evidencia que demuestra el beneficio del tratamiento quirúrgico (legrado) con un mayor porcentaje de éxito a las 12 horas (97 % v/s 13 %), y un descenso de la concentración de hemoglobina menor que en el grupo manejado con misoprostol^(13).

Maduración cervical, previo al aborto quirúrgico

400 µg vía vaginal, 3 a 4 horas antes del legrado.

En el segundo trimestre^(13,28,29)

Aborto

Dosis:

100 µg, vía vaginal c/6 horas. Eficacia 90 %

200 µg, vía vaginal c/12 horas. Eficacia 71 %

400 µg, vía vaginal c/12 horas. Eficacia 82 %

600 ug, vía vaginal c/12 horas. Eficacia 96 %º

En el tercer trimestre

Inducción del parto con un feto viable

Para la inducción del trabajo de parto en embarazos a término, múltiples estudios han comparado el misoprostol con placebo, oxitocina, y otras prostaglandinas; encontrando que, el misoprostol administrado por vía oral o vaginal fue más efectivo en inducir maduración cervical previo a inducción del trabajo de parto con oxitocina y por sí solo es eficaz en inducción del trabajo de parto^{(22,23,30-35)}.

Dosis:

25 µg vía vaginal c/3 horas (máximo 8 dosis)

25 µg vía vaginal c/6 horas (máximo 4 dosis)

50 µg vía vaginal c/3 horas (máximo 6 dosis)

50 µg vía vaginal c/4 horas (máximo 6 dosis)

100 µg vía vaginal c/4 horas (máximo 6 dosis)

100 µg vía oral c/6 horas (máximo 8 dosis)

50 µg vía sublingual c/4 horas (máximo 6 dosis)

Actualmente, la dosis más recomendada es 25 µg, vía vaginal cada 4 ó 6 horas^(13,36,37).

Inducción del parto tras la muerte fetal

El misoprostol es ideal para la inducción del trabajo de parto tras la muerte del feto en el tercer trimestre del embarazo debido a que no se producen los efectos adversos de la hiperestimulación uterina sobre el feto⁽¹³⁾. Una dosis de 100 µg vía vaginal cada 12 horas tiene una tasa de éxito de casi 100 %. Al inicio del tercer trimestre, al igual que durante el segundo trimestre se requieren dosis mayores (200 µg vía vaginal). En casos de muerte fetal en embarazo de término, dosis de 50 µg cada 12 horas son suficientes para inducir trabajo de parto.

Inducción del parto en mujeres con antecedente de cesárea y miomectomía

Hasta tanto no se pruebe su seguridad, el misoprostol no debe ser usado en la inducción de trabajo de parto en pacientes con cicatrices uterinas(13,38).

En la hemorragia posparto

El misoprostol ha sido utilizado en la prevención y el tratamiento de la hemorragia posparto, en regímenes de administración oral y rectal.

En un estudio prospectivo 237 mujeres, recibieron 600 µg de misoprostol vía oral inmediatamente después de ligar el cordón umbilical; de ellas, 6 % presentó un sangrado mayor a 500 mL y ninguna mayor a 1000 mL ^(39).

Otros investigadores han comparado misoprostol (400 µg transrectal o 400 a 600 µg oral), con oxitocina sin encontrar una reducción significativa de la frecuencia de hemorragia posparto en las pacientes que recibieron misoprostol^(40,41). En cambio, recientemente en un estudio realizado en Guinea - Bissau, el misoprostol sublingual redujo la frecuencia de hemorragia posparto severa⁽⁴²⁾.

El misoprostol también ha sido utilizado para el tratamiento de hemorragia posparto que no responde a oxitocina y metil ergometrina; a dosis de 1 000 µg por vía rectal^(21).

Actualmente no existe evidencia sólida, para apoyar el uso rutinario de misoprostol para prevenir la hemorragia posparto cuando está disponible la oxitocina y/o metilergometrina, pero podría ser de utilidad si no se cuenta con estas drogas⁽⁴³⁾.

EVIDENCIA ACTUAL SOBRE EL USO DE MISOPROSTOL

Evidencia bien establecida

Interrupción del embarazo en primer y segundo trimestre (combinado con RU 486 o metotrexate.

Maduración cervical antes de la interrupción quirúrgica, durante el primer trimestre.

Inducción del trabajo de parto.

Buena evidencia

Interrupción del embarazo en primer y segundo trimestre (solo).

Tratamiento del aborto espontáneo incompleto.

Prevención y tratamiento de hemorragia posparto.

Maduración cervical antes de la histeroscopia.

Evidencia anecdótica

Maduración cervical para colocar DIU, realizar biopsia de endometrio o inseminación intrauterina.

Efectos secundarios y complicaciones

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, escalofríos y fiebre, son dosis dependientes y más acentuados cuando se utiliza la vía oral⁽¹³⁾.

Las complicaciones son poco frecuentes pero suelen tener repercusiones graves; después de la administración de misoprostol durante el tercer trimestre se han informado, dehiscencias de cicatrices de cesáreas previas y ruptura uterina; sobre todo cuando se utiliza simultáneamente oxitocina^(44,46).

Los efectos perinatales producto de la hipeestimulación uterina no son estadísticamente significativos; sin embargo, debe tener en cuenta la probabilidad de que estos ocurran^{(22,23,33-37).}

Asociación con malformaciones congénitas

Se han descrito efectos adversos en hijos de mujeres que utilizaron misoprostol durante el primer trimestre en un intento fallido para inducir aborto: Síndrome de Möbius (parálisis facial congénita), hidrocefalia, holoprosencefalia, extrofia vesical, defectos transversales en las extremidades (constricciones en anillo), artrogriposis y adactilia. El riesgo de estas malformaciones se estima en menos de 1 % y el mecanismo de producción podría ser una interrupción temporal del flujo sanguíneo entre la placenta y el feto ^(47,48).

Dinoprostona

Es una preparación sintética de prostaglandina E2, utilizado para la inducción de aborto en el segundo trimestre del embarazo, evacuación uterina en caso de muerte fetal, mola hidatiforme y maduración cervical en pacientes a término con cuello uterino desfavorable e indicación de inducción de trabajo de parto^{(22,37,49-51).}

Presentación, vías de administración y farmacodinamia

Supositorios vaginales (Prostin E2^®): cada supositorio contiene 20 mg de dinoprostona, en una mezcla de ácidos grasos; debe ser almacenado bajo congelación (- 20º C) y antes de usarlo debe estar a temperatura ambiente. Se coloca en la porción superior de la vagina y la paciente debe permanecer en decúbito supino por 10 minutos después de la inserción.

Bolsa rectangular (Cervidil^®): pequeño dispositivo sacular, con un cordón en un extremo, similar a un tampón. Contiene 10 mg de dinoprostona. Se coloca en la vagina.

Gel (Prepidil Gel^®): jeringas prellenadas con un gel tixotrópico, translúcido, estéril. Se coloca en el canal cervical, justo por debajo del orificio cervical interno y la paciente debe permanecer en decúbito supino por 15 a 30 minutos después de la inserción.

Cada jeringa contiene 3 g de gel (2,5 mL) con 0,5 mg de PGE2, 0,5 mg de dióxido de silicón coloidal y 2 760 mg de triacetin. Deben ser almacenadas bajo refrigeración a temperaturas de 2 a 8º C.

Cuando la dinoprostona se administra por vía vaginal, la mayor parte de la dosis alcanza la circulación materna y una pequeña porción es absorbida directamente por el útero a través del cérvix o el sistema linfático. A los 10 minutos de la administración aparecen contracciones uterinas mínimas, seguidas por contracciones más intensas que pueden continuar por 2 a 3 horas, ocurriendo la expulsión del contenido del útero en 17 horas aproximadamente. La dinoprostona es metabolizada principalmente a nivel pulmonar (98 %), también en bazo, riñón y es excretada principalmente por el riñón; su tiempo de vida media es de 2,5 a 5 minutos^(52,53).

Usos, dosis y eficacia

Supositorios vaginales (Prostin E2^®): Interrupción del embarazo entre 12 y 20 semanas, evacuación uterina por muerte fetal a partir de las 28 semanas y evacuación uterina en casos de mola hidatiforme.

Dosis:

20 mg c/ 3-5 horas, hasta que ocurra el aborto. No se recomienda su uso continuo por más de dos días (54).

Bolsa rectangular (Cervidil^®): Maduración cervical en embarazos a término o cercanos al término, con indicación médica u obstétrica de inducción del parto. Se coloca y se retira al comenzar la actividad uterina ^(54,55).

Gel (Prepidil Gel^®): Maduración cervical en embarazos a término o cercanos al término, con indicación médica u obstétrica de inducción del parto.

Dosis:

0,5 mg c/ 6 horas. (máximo 3 dosis en 24 horas). Se recomienda un período de 6 a 12 horas antes de iniciar la infusión de oxitocina ^50,54).

Efectos secundarios y complicaciones

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, escalofríos, fiebre y broncoespasmo.

La hiperestimulación uterina, las dehiscencias de cicatrices de cesáreas previas y la ruptura uterina, son poco frecuentes y se presentan cuando se ha utilizado simultáneamente oxitocina. Existe un incremento en el riesgo de infecciones cuando se utiliza el dispositivo vaginal, por lo que no se recomienda su uso en caso de ruptura de membranas.

SULPROSTONA

Es una preparación de 16 phenoxy-tretanor-PGE2-metil-sulfonamida, un análogo sintético de prostaglandina E2, utilizado para la interrupción de la gestación en el segundo y tercer trimestre del embarazo y para el control de la hemorragia posparto^(56-58).

Presentación, vías de administración y farmacodinamia

Ampollas de 1, 5, 10 y 50 mg para administración intramuscular e intravenosa. Deben ser almacenadas bajo refrigeración a temperaturas de 2 a 8º C.

Dosis:

0,5 µg/min durante 30 a 60 minutos. Luego, 1 µg/min durante 36 a 48 horas, manteniendo o elevando la dosis según la respuesta hasta una dosis máxima de 4 µg/min, continuando la infusión hasta 2 horas después de la expulsión de la placenta.

500 mg intramuscular profunda, cada 6 horas, hasta la expulsión, hasta una dosis máxima de 2 g en 24 horas.

Efectos secundarios y complicaciones

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, escalofríos, fiebre, broncoespasmo, irritación local y eritema en el sitio de punción.

La hiperestimulación uterina, las dehiscencias de cicatrices de cesáreas previas y la ruptura uterina son poco frecuentes.

CARBOPROST

Solución estéril de trometamina y 15 metil PG F2a, anαlogo sintético de prostaglandina F2a.

Presentación, vías de administración y farmacodinamia

Ampollas de 0,5 y 1 mL, para administración intramuscular e intrasacular. Deben ser almacenadas bajo refrigeración a temperaturas de 2 a 8º C.

Hemabate^®: ampollas de 1 mL, contiene 250 µg de carboprost.

Prostodin 125^®: ampollas de 0,5 mL, contiene 125 µg de carboprost.

Prostodin 250^®: ampollas de 1 mL, contiene 250 µg de carboprost.

Cuando se administran 250 µg intramuscular, se registra un pico de 2 060 pg/mL a los 30 minutos, luego disminuye a 770 pg/mL a las 2 horas. El pico máximo, media hora después de la segunda dosis es de 2663 pg/mL y disminuye a 1047 pg/mL a las 2 horas ^(59).

El carboprost es metabolizado en hígado y pulmón y es excretado por el riñón.

Usos obstétricos, dosis y eficacia

Inducción de aborto en embarazos entre 13 y 20 semanas: dosis inicial de 100 µg, intramuscular, seguida de 250 µg c / 1 1/2 a 3 1/2 h, utilizando una jeringa de insulina, (máximo 2 mg/ día). Se recomienda que la administración continua no exceda los 2 días(^59-61).

La mayoría de los casos responde a una sola dosis (73 %).

Prevención de hemorragia posparto: 125 - 250 µg intramuscular, al desprenderse el hombro anterior del feto.

Tratamiento de hemorragia posparto refractaria a tratamiento convencional: 250 µg, intramuscular, c / 15 a 90 minutos, (máximo 2 mg/ día). Se recomienda que la administración continua no exceda los 2 días ⁽⁶⁰⁾.

Efectos secundarios y complicaciones

Los más frecuentes son diarrea, náuseas: con menos frecuencia se observa dolor abdominal, cefalea, broncoespasmo, escalofríos, fiebre, eritema facial, hipertensión y calambres.

La complicación más severa, pero infrecuente, es la ruptura uterina^(59,61).

EVIDENCIA ACTUAL SOBRE EL USO DE DINOPROSTONA, SULPROSTONA Y CARBOPROST

No existen datos suficientes para establecer conclusiones firmes al comparar las prostaglandinas E2 y F2a.

Las distintas presentaciones de dinoprostona parecen ser igualmente efectivas y los regímenes de dosis bajas son tan efectivos como las altas.

En Venezuela, actualmente solo se dispone de misoprostol, en presentación de tabletas de 200 µg.

Aunque este medicamento no está aprobado para uso obstétrico, su bajo costo y sus condiciones básicas de almacenamiento y trasporte le confieren grandes ventajas en comparación con los análogos de prostaglandinas aprobados para uso obstétrico.

Desde finales de la década de los 80, múltiples estudios respaldan su uso en diversas indicaciones obstétricas; por lo tanto, si las autoridades sanitarias de la mayoría de los países, aprobaran el uso del misoprostol para estos fines, se lograría estandarizar los conocimientos de los médicos, las políticas de uso y la provisión de servicios a la población.

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