Evolución Histórica y Logros de la Gerencia Sectorial de Producción del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”

Malva Betancourt; Elsa De la Rosa; Gina Balbi B; Aarón Prada; José Santiago; Thaís Fajardo; Max Hernández; Yajaira Morante; Nelson Zamora; María Manes; Nidian Ramos

RESUMEN

La Gerencia Sectorial de Producción elabora vacunas bacterianas y virales de uso humano y veterinario, para satisfacer necesidades específicas de nuestra población. Igualmente responde a los requerimientos del resto de las áreas técnicas de la institución, a las que provee de insumos, reactivos químicos y biológicos como cultivos celulares y animales de experimentación, entre otros. También presta servicios con fines diagnósticos, productivos, de control e investigación. Un ejemplo relevante de proyección de la Gerencia Sectorial de Producción, y del Instituto, lo constituye la nueva Planta de Vacunas, instalación de alta tecnología que representa un contundente aporte para consolidar la autosuficiencia nacional en la producción de tan importantes rubros para la salud.

Palabras clave: Instituto Nacional de Higiene-Venezuela-Gerencia Sectorial de Producción, Productos Biológicos-Venezuela, Vacunas Bacterianas, Vacunas Virales.

ABSTRACT

The Sectorial Productión Management produces bacterial and viral vaccines for human and veterinary use to satisfy specific needs of our population. It also responds, to the requirements of the rest of the technical units of the Institute, to whom it provides with chemical and biological reagents like cellular cultures and laboratory animals, among others. It also carry out activities for diag nostic purposes, production, control and research. An excellent example of projection of The Sectorial Productión Management and the Institute constitutes the new Vaccine Plant, installation of high technology that will allow to consolidate the national self-sufficiency in the production of such important headings for the health.

Key Words: National Hygiene Institute-Venezuela-Sectorial Management of Porduction, Biological, Biological Products, Bacterial Vaccines, Viral Vaccines.

La Gerencia Sectorial de Producción es el enteproductor de vacunas bacterianas y virales de uso humano y veterinario para apoyar los Programas del Ministerio del Poder Popular para la Salud en el control y/o eliminación de enfermedades inmunoprevenibles. Además responde a la necesidad de insumos para proveer de reactivos para diagnóstico, medios de cultivo, sustratos biológicos y agua calidad inyectable, a las unidades del Instituto, responsables de la producción de vacunas u otros insumos, del control de medicamentos, alimentos y cosméticos y del diagnóstico de enfermedades transmisibles.

Esta misión es cumplida por la acción conjunta de cinco unidades. Dos de ellas productoras de vacunas (División de Producción de Vacunas Bacterianas y División de Producción de Vacunas Vírales), dos unidades de apoyo encargadas de la elaboración de productos intermedios, sustratos y prestación de servicios (División de Producción de Medios y Reactivos y División de Servicios Técnicos Auxiliares) y una unidad controladora de las diversas etapas de la producción (División de Control Interno de Calidad de Biológicos).

PRODUCTOS QUE ELABORA:

Vacunas Triple DPT (Difteria, Tétanos, Tosferina)

Toxoide Tetánico Adsorbido (Vacuna Tetánica)

Hemoderivados de origen animal (Suero, Plasma, Complemento de Cobayo, Hemolisina, etc.)

Vacuna Antirrábica Humana (Cerebro de Ratón Lactante)

Vacuna Antirrábica Veterinaria (Cultivo Celular)

Animales de Experimentación

Medios de Cultivo con fines Microbiológicos y para Cultivos Celulares

Reactivos Químicos y Colorantes

Cultivos Celulares

Agua Calidad Inyectable

En fase experimental (alianzas internacionales):

Vacuna Dupla (dT o Difteria – Tétano)

Vacuna Tetravalente (Difteria, Pertussis, Tétanos y Hepatitis B)

Vacuna Pentavalente (Difteria, Pertussis, Tétanos, Hepatitis B y Haemophilus influenzae)

SERVICIOS:

• Diagnósticos Anatomopatológicos en Animales y Humanos.

• Descontaminación, lavado y esterilización de material de laboratorio de toda la Institución.

• Preparación y/o esterilización de soluciones para usuarios internos.

• Impartir entrenamiento y asesoría técnica en el área de su competencia a nivel interno, nacional e internacional.

DIVISIÓN DE PRODUCCIÓN DE MEDIOS Y REACTIVOS

Creada en enero de 1992, coordina desde entonces la gestión de los departamentos Cultivo Celular y Medios de Cultivo y Reactivos, los cuales estaban anteriormente adscritos a la División de Servicios Técnicos Auxiliares.

Esta División es el ente que responde a las necesidades de producción de cultivos celulares, medios de cultivo, reactivos y colorantes empleados en el diagnóstico de enfermedades transmisibles, control e investigaciones microbiológicas en alimentos, medicamentos, cosméticos y producción de biológicos, atendiendo los requerimientos de usuarios internos y externos. Estos procesos son desarrollados siguiendo las normativas que rigen la materia y lineamientos establecidos a nivel institucional, por un equipo multidisciplinario conformado por personal profesional, técnico, obrero y administrativo altamente calificado e identificado con los principios de ética, responsabilidad y eficiencia para la satisfacción y seguridad de los clientes.

A partir del año 2000, entre los logros de su gestión se destacan:

• La remodelación del Departamento de Cultivo Celular, con la finalidad de disponer de áreas separadas para la ejecución de cada uno de los procesos requeridos en la producción de las líneas celulares, cumpliendo así con las Buenas Prácticas de Fabricación.

• La remodelación y equipamiento del Departamento de Medios de Cultivo y Reactivos en el año 2005, proyecto concebido bajo los lineamientos de las Buenas Prácticas de Fabricación, resaltando el diseño y mobiliario de los espacios destinados a los procesos asépticos, donde se dispone de áreas clasificadas Clase 100 (ISO 5) y Clase 10.000 (ISO 7).

• La mejora continua de los procesos, basada en el control de los puntos críticos para la producción de medios de cultivo, reactivos y cultivos celulares.

• Elaboración de la documentación de calidad siguiendo los lineamientos de la Gestión de Calidad.

• La implementación y validación de nuevas técnicas de ensayos, como el control de productividad de medios sólidos conforme a la norma ISO11133-2, método cuantitativo y cualitativo.

• La implementación y validación del programa de control ambiental de las áreas limpias, así como de la limpieza y desinfección de las mismas.

• El mantenimiento y conservación del cepario de la Unidad de Control de Calidad de los Medios de Cultivo y Reactivos, utilizando la congelación en diferentes medios de preservación.

• Implementación de nuevas técnicas en la detección de micoplasmas en cultivos celulares, utilizando la cepa certificada Micoplasma arginini.

• Estandarización de la técnica de coloración de May Grunwald Giemsa para la caracterización morfológica de las diferentes líneas celulares.

• El cumplimiento de las metas de producción, en correspondencia en cantidad y calidad con la demanda de los usuarios.

• La participación en actividades docentes como cursos, talleres, charlas y pasantías en las cuales se han impartido conocimientos en diversos tópicos relacionados con la producción de cultivos celulares, medios de cultivo y reactivos.

Implementación de nuevas técnicas de ensayos para el control de calidad de los cultivos celulares, medios de cultivo y reactivos.

DIVISION DE SERVICIOS TÉCNICOS AUXILIARES

Es una división de apoyo institucional, adscrita a la Gerencia Sectorial de Producción, conformada por tres departamentos: Bioterio, Lavado y Esterilización y Patología, siendo responsable de producir los animales de laboratorio con fines científicos, tecnológicos y docentes; hemoderivados de uso diagnóstico; agua calidad inyectable y brindar servicios de descontaminación y lavado-esterilización de vidriería, así como también el servicio de diagnóstico anatomopatológico en animales y humanos.

Los insumos y servicios anteriormente reseñadosson necesarios tanto para la producción como para el control, diagnóstico e investigación que se llevan a cabo en el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” y otros entes externos.

Como funciones a futuro está planteada la adopción de nuevas técnicas y procedimientos para elevar la calidad de los productos:

• Animales libres de patógenos específicos.

• Laboratorio de referencia nacional en patología de animales de laboratorio.

• Mejoramiento de planta de producción de agua calidad inyectable y adecuación de áreas de Lavado y Esterilización.

El Departamento de Bioterio nace en 1938, con la creación del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” en la antigua casona de Palo Grande, adscrito a la Dirección del Instituto, hasta que a mediados de los años 50 pasa a la Dirección de Servicios Técnicos Auxiliares, su actual unidad de adscripción.

En la década de los 50, cuando el Instituto se muda a la actual sede, el Bioterio ocupa un serpentario y varios galpones diseñados por el arquitecto Carlos Raúl Villanueva, ideólogo de la Ciudad Universitaria; la mayoría de ellos estaban ubicados donde hoy está la Nueva Planta de Vacunas.

A finales de los años 60 los Ministerios de Sanidad y Asistencia Social y de Agricultura y Cría se interesan en el manejo científico de los bioterios nacionales e incorporan la asesoría de expertos de la Organización Panamericana de la Salud (OPS).

En el año 1970, cuando el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” adquiere su autonomía y se inicia la tecnificación del Bioterio, recibe del Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD) el soporte necesario para un ambicioso programa de formación de profesionales en el área.

A lo largo de los años, al Bioterio se le han incorporado algunas áreas cercanas y ha experimentado mejoras, tales como el área climatizada con barreras para la producción de cobayos, que se acondicionó en 1986. Bajo la dirección del Dr. Solón Suárez (1974-1979), se inicia la producción en una edificación que en 1989 se acondiciona nuevamente, aunado a que se tecnifica el manejo operativo del sistema, para luego en 1994 modificarla una vez más, adaptándola al concepto unidireccional de acuerdo con las normas internacionales para la producción y mantenimiento de animales de laboratorio convencionales, bajo barreras sanitarias.

En 1991, motivado a necesidades institucionales se adquiere una granja en San Diego de los Altos, Estado Miranda, destinada a la producción de animales de granja de calidad laboratorial, sangre y hemoderivados.

Dado que hoy en día, el Instituto ha orientado sus esfuerzos científicos, tecnológicos y económicos para la materialización del proyecto de la Nueva Planta de Vacunas, cuya certificación requiere necesariamente de un Bioterio de Producción, con calidad microbiológica de animales de laboratorio Libre de Patógenos Específicos (LPE o SPF), se ha planificado la construcción de un nuevo Bioterio, cuyo proyecto se encuentra en desarrollo.

En cuanto al Departamento de Patología debemos señalar que fue el primer Centro Nacional de Referencia en Anatomía Patológica fundado en el país y es el único laboratorio en el país con actividad asistencial en el control de calidad y patología diagnóstica en animales de experimentación; así como también con capacidad de emitir opinión diagnóstica en ensayos de farmacodinamia para evaluaciones de tolerancia, toxicidad e inocuidad en productos de consumo humano.

Entre otras actividades que realiza el Departamento, se encuentran los estudios de patología animal de especies en cautiverio, así como de los síndromes de zoonosis.

Forma parte de la Red Nacional de Vigilancia de Patologías Icterohemorrágicas; Fiebre Amarilla, Dengue y Leptospirosis.

Otra de sus funciones primordiales consiste en brindar apoyo y asesoría a diversos profesionales que desarrollan investigaciones en áreas de la salud en la Institución.

DIVISIÓN CONTROL INTERNO DE CALIDAD DE BIOLÓGICOS

Esta División es responsable de garantizar la realización de los ensayos de calidad necesarios sobre los materiales, productos, procesos y ambientes que intervienen en la fabricación de los productos biológicos elaborados en el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, cumpliendo con la normativa nacional e internacional que rige la materia, a fin de asegurar la calidad de dichos productos destinados a la prevención de enfermedades en la población.

El Control Interno de la Calidad de la Producción de Biológicos fue creado en 1978, adscrito a la Producción de Vacunas Bacterianas e inició actividades controlando sólo los productos a granel. A partir de octubre de 1993 comienza a funcionar con el rango de División, en atención a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para elevar su nivel jerárquico al de las divisiones productoras y garantizar su autonomía de decisión.

En sus inicios esta División contaba sólo con un profesional, un técnico y un obrero, personal que a lo largo de los años ha venido incrementándose, siendo hoy día un equipo multidisciplinario conformado por quince personas que han recibido adiestramiento tanto dentro como fuera del país, a fin de actualizar sus conocimientos y adecuar sus competencias a las exigencias que son dictadas por la OMS y otros organismos que rigen la producción y el control de calidad de los productos biológicos.

Derivado de esta formación y de las funciones que debe cumplir esta unidad, se han implementado a partir del año 1997 numerosas técnicas analíticas utilizando métodos biológicos, microbiológicos y físico-químicos para la evaluación de materia prima, agua calidad farmacéutica, material de empaque, productos intermedios, graneles y finales, incluyendo a las vacunas experimentales. Igualmente se han desarrollado, implementado y/u optimizado programas tales como el monitoreo ambiental de las áreas limpias, la inspección de calidad, la estabilidad de productos finales e intermedios, la Farmacoteca, las Buenas Prácticas de Laboratorio, el control estadístico de la calidad y la documentación del sistema de gestión de la calidad de la División.

Por otra parte, para la creación de la Nueva Planta Productora de Vacunas la División desarrolló, a partir del año 1997, bajo la asesoría de consultores designados por la OMS y siguiendo las pautas de las Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica, el diseño de las nuevas instalaciones para los laboratorios de control de calidad, incluyendo los servicios de apoyo, equipamiento y mobiliario, proyecto que fue materializado y se encuentra en la fase final de acabados y dotación de mobiliario y equipos. Estas nuevas instalaciones permitirán el desarrollo e implementación de nuevas técnicas analíticas tales como pruebas biológicas in vitro y ensayos fisico-químicos con instrumental avanzado, entre otros.

En cuanto a los proyectos que se están desarrollando actualmente, cabe destacar el proyecto de diseño del nuevo Bioterio Experimental, la validación de las pruebas de esterilidad, la evaluación de la consistencia de producción de la vacuna Pertussis mediante la cuantificación de endotoxinas bacterianas, la estandarización de patrones biológicos internos, el plan de monitoreo ambiental para el área de llenado de la Nueva Planta de Vacunas y el Manual de Bioseguridad para las áreas de experimentación animal.

Finalmente, el objetivo de esta División es ser el laboratorio acreditado y certificado, nacional e internacionalmente, con infraestructura, equipos y personal altamente calificado, que garantice la calidad de los productos biológicos elaborados en el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, para la prevención de enfermedades transmisibles en la población venezolana.

DIVISIÓN DE PRODUCCIÓN DE VACUNAS VIRALES

En la División de Producción de Vacunas Virales del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” se elaboran las vacunas antirrábicas de uso humano y veterinario utilizadas por el Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS) para la prevención y el control de la rabia en nuestro país. Estos productos se obtienen mediante la aplicación de dos tecnologías de producción, una en cultivos celulares y la otra en cerebro de ratón lactante para la producción de Vacuna Antirrábica para uso Veterinario y Humano, respectivamente. Los niveles de producción han garantizado el abastecimiento total en el caso de la Vacuna Antirrábica Humana y en un porcentaje significativo con la Vacuna Antirrábica de uso Veterinario, siendo este el único laboratorio productor de vacunas antirrábicas de uso humano en Venezuela.

Los niveles de producción anual de estos biológicos se mantienen acordes con los requerimientos del Ministerio del Poder Popular para la Salud, estableciéndose metas anuales acordes con los mismos, registrándose variaciones según el comportamiento epidemiológico de la enfermedad. En el entendido de que estos biológicos son utilizados para la vacunación masiva de caninos, como parte de la estrategia recomendada por la Organización Mundial de la Salud; para el control de la rabia urbana (8vo Reporte de expertos en rabia) y el tratamiento profiláctico Pre o Post-exposición en humanos con situaciones de riesgo.

La producción de vacunas antirrábicas en el Instituto comenzó en el año 1955. Sin embargo, es a partir de 1974 cuando se inicia en el Instituto la producción de la antirrábica veterinaria por el método Fuenzalida-Palacios (Cerebro de Ratón Lactante), siendo las doctoras Isbelia Inciarte y Elizabeth Ríos las responsables de esta producción en el entonces Departamento de Vacunas Virales.

Como dato curioso debemos señalar que durante 16 años las vacunas de uso veterinario aplicadas en los programas para el control de la rabia provenían de Colombia, por ello gran parte del personal recibió entrenamiento en ese país. De igual manera, el doctor Fuenzalida entrenó personal del laboratorio para el nuevo método que se estaba implementando.

Al año siguiente, en 1975 se dio inicio a la producción de la vacuna de uso humano empleando el método Fuenzalida-Palacios y luego en 1976 se inauguró el Laboratorio de Rabia con el nombre de “Dr. Antonio Briceño Rossi”, pionero de los estudios de rabia en Venezuela.

Para 1978, el Centro Panamericano de Zoonosis (CEPANZO) reporta la Vacuna Antirrábica producida en Venezuela como una de las mejoras de Latinoamérica y comienza la producción experimental de la vacuna en cultivo celular de uso veterinario.

En la década de los años 90 se produjo el primer lote de la Vacuna Antirrábica en Cultivo Celular de uso Veterinario usando la tecnología en cultivo de células, y desde entonces hasta los actuales momentos se ha obtenido un producto de calidad.

Es de hacer notar que estos biológicos cumplen con los requerimientos de eficacia, calidad y seguridad que exigen las Autoridades Regulatorias, teniendo el aval del Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS), y seguros de que hasta los momentos no se ha reportado ningún caso de reacciones adversas ocurridos o provocados por la aplicación de las vacunas antirrábicas elaboradas en la División de Producción de Vacunas Virales del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”.

A partir del año 2001, los porcentajes de cumplimiento relacionados con la demanda de la vacuna deuso humano y veterinario se han incrementado como consecuencia de la serie de mejoras aplicadas a los métodos de producción de las mismas. En la actualidad se realizan investigaciones para la sustitución de la metodología de la producción de la Vacuna Antirrábica Humana obtenida en Cerebro de Ratón Lactante por la técnica Fuenzalida-Palacios por la de cultivo detejidos, denominadas vacunas modernas (Revisión del 8vo. Reporte del Comité de Expertos en Rabia de la Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS, 2004), que recomienda la discontinuidad del uso de vacunas producidas en tejido nervioso y la utilización de vacunas producidas en cultivos celulares o fibroblastos de pollo purificado). En tal sentido se están desarrollando los estudios preliminares para la construcción de un nuevo laboratorio de producción de vacunas antirrábicas, cuyo inicio se encuentra estimado para comienzo de la próxima década.

DIVISIÓN DE PRODUCCIÓN DE VACUNAS BACTERIANAS

Esta División es la responsable de la producción de las vacunas DPT (Difteria, Pertussis y Tétano) y Toxoide Tetánico Adsorbido, así como también del envasado, inspección, etiquetado y embalaje de todas las vacunas producidas en el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”.

Se encuentra conformada por dos departamentos: el Departamento de Producción de Antígenos, el cual consta de tres laboratorios de producción: Toxoide Diftérico, Toxoide Tetánico y Vacuna Pertussis; y el Departamento de Integración, Llenado y Embalaje, el cual se encarga de la formulación y procesamiento final de las vacunas elaboradas en el Instituto.

Actualmente está desarrollando la Vacuna Combinada Dupla para Adultos (dT o Difteria-Tétano), con miras a realizar los estudios clínicos e incorporarla dentro del mercado nacional. Por otra parte, y en conjunto con el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de La Habana, República de Cuba, está desarrollando la vacuna combinada Pentavalente (Difteria, Pertussis, Tétanos, Hepatitis B y Haemo philus influenzae) y actualmente se encuentra en fase preclínica, obteniéndose resultados satisfactorios.

Los logros y desarrollos importantes de esta División en la producción de biológicos, desde sus inicios hasta la actualidad, son descritos en la siguiente reseña.

Evolución y Desarrollo de la Producción de Biológicos en el Instituto

La producción de biológicos en Venezuela se inició antes de la creación del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” en el año 1938, con la elaboración de las vacunas contra la viruela y la fiebre tifoidea en las instalaciones de los entonces laboratorios de Bacteriología y Parasitología del antiguo Ministerio de Salubridad, Agricultura y Cría.

Una recopilación de la producción de biológicos en el Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel se encuentra extensamente descrita en la publicación realizada en el año 1987 titulada La Producción de Biológicos en Venezuela por el Instituto Nacional de Higiene. En ella se detallan los métodos y controles utilizados en la producción de biológicos, así como la cantidad y tipos de productos elaborados desde su fundación, haciendo referencia a los años en que se produjeron los cambios más importantes.

En la década de los años 30 se incorporó el Dr. Félix Luciani Lairet al grupo de profesionales del Laboratorio del Estado, hoy Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, quien continuó con la producción de la vacuna antitífica utilizando la cepa Rawlings, la cual había sido obtenida por el entonces Director del Laboratorio, el Dr. Enrique Tejera.

Posteriormente, a mediados de la década de los 50, bajo la dirección del Dr. Briceño Rossi, se comenzó la producción de los toxoides Diftérico y Tetánico con las técnicas traídas desde México por el Dr. Federico Milá de La Roca.

En el año 1969 la Dra. Yolanda de Milá de La Roca asumió la producción del Toxoide Tetánico encontrando muchas limitaciones en la metodología de producción utilizada para dicho momento. Sin embargo, después de asistir a un curso internacional sobre Fermentaciones, realizado en Holanda, la Dra. Milá de La Roca y sus más cercanos colaboradores, el Sr. Beltrán del Valle Azuaje y el Lic. Omar Gil, iniciaron los trabajos experimentales para el desarrollo de la producción del Toxoide Tetánico, iniciando la incorporación de tecnologías de fermentación en la producción de biológicos y creando el Fermentador Caracas.

En el año 1977 se incorporó definitivamente el uso del Fermentador Caracas en la producción del Toxoide Tetánico, representando un verdadero avance tecnológico, ya que su uso logró incrementar de manera significativa la capacidad de producción del Toxoide Tetánico. De igual manera los procesos de concentración y purificación fueron actualizados, incorporando equipos de filtración molecular para eliminar todos los detritos y material de desecho, permitiendo obtener un mejor rendimiento del producto, con resultados consistentes en sus pruebas de pureza y de potencia. El empleo del Fermentador Caracas en la producción del Toxoide Tetánico permitió obtener al Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, en el año 1979, el Premio al Desarrollo Tecnológico otorgado por el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas, (CONICIT) debido al alto grado de interés social que representaba, no sólo para Venezuela, sino para los países en vías de desarrollo con graves problemas de salud pública.

A partir del año 1980 se incorporó el uso del Fermentador Caracas en la producción de la vacuna Pertussis, componente de la vacuna DPT, representando un avance extraordinario porque permitió aumentar, en consecuencia, la producción de una de las vacunas combinadas más importantes en los programas de prevención de enfermedades transmisibles.

Para ese mismo año los países miembros de la Organización Panamericana de la Salud, entre ellos Venezuela, suscribieron un convenio bajo el lema “Salud para todos en el año 2000”, donde fijaron una serie de metas a cumplir a través de Programas de Salud Pública, entre las cuales resaltaba aquella referida a las inmunizaciones, donde señalaba:

“Para el año 2000 se deberá vacunar a todos los niños contra la difteria, tosferina, tétanos, sarampión, poliomielitis y en los casos necesarios, tuberculosis”.

A mediados de los años ochenta los niveles de producción de las vacunas elaboradas en el Instituto, así como la variedad de los mismos, resultaban insuficientes para cubrir las necesidades nacionales y los diversos programas de Salud Pública. Una de las causas principales era que desde el año 1952 la producción de las vacunas se venía realizando en el edificio sede, lo que representaba una limitación en la infraestructura, entre otros aspectos.

En este contexto, y ante la necesidad estratégica de garantizar el abastecimiento de los requerimiento nacionales y con la visión de cubrir el mercado externo de estos productos a largo plazo, así como de mejorar sustancialmente la eficiencia de los métodos empleados, fue imperativa la concepción de un plan estratégico de desarrollo Institucional con el objetivo de llevar a cabo una serie de acciones en concordancia con los avances científicos y tecnológicos de la época.

En el año 1989 y siguiendo los lineamientos de una nueva estructura organizativa para el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, aprobada en el año 1986, se introdujo ante la Oficina Central de Coordinación y Planificación de la Presidencia de la República una propuesta para modificar dicha estructura organizativa, con la visión de dar un impulso a las actividades de producción.

Dentro del alcance de los cambios en la estructura organizativa se debe destacar la eliminación de la División de Elaboración de Productos Biológicos como consecuencia de la elevación a rangos de División, de los entonces departamentos de Vacunas Bacterianas y Vacunas Virales, quedando conformada la División de Vacunas Bacterianas y la División de Vacunas Virales, donde a su vez la División de Vacunas Bacterianas quedó conformada por tres departamentos: Producción de Antígenos, Control Interno e Integración, Llenado y Embalaje.

Por otra parte, también se realizaron adquisiciones de equipos avanzados, la conformación de sólidos equipos multidisciplinarios, la construcción y adaptación de áreas de trabajo según los lineamientos establecidos en las normativas vigentes para esa fecha, diversas asesorías externas, optimización de las unidades de soporte técnico (Medios de Cultivo, Bioterio, Planta de Agua, entre otros) y la garantía de transferencia tecnológica para la producción de biológicos mediante convenios con distintos países que permitiesen la diversificación y el aumento de los niveles de producción y la construcción de una nueva sede. Un ejemplo de ello estuvo representado por la adquisición de los dos fermentadores procedentes de la firma francesa LSL Biolafitte S.A., con una capacidad nominal de 450 L cada uno, los cuales llegaron al Instituto el 25 de abril de 1989 y que significarían un cambio radical en los métodos que hasta la fecha se habían utilizado para la producción de vacunas. De inmediato se iniciaron las primeras pruebas de funcionamiento de ambos equipos, bajo la supervisión de un representante de la empresa fabricante, a los fines de garantizar la correcta operatividad e iniciar los procesos de producción. Así mismo se contó con la asesoría del experto mexicano en producción de vacunas, Ing. Adrián Medina, quien había sido jefe del Laboratorio de Fermentaciones del Instituto Nacional de Higiene de México, con el que se desarrollaron los primeros lotes experimentales de la vacuna Pertussis y posteriormente de la formulación de la vacuna combinada DPT y del Toxoide Tetánico Adsorbido.

La adquisición de estos equipos, así como la adecuación de las instalaciones a esta nueva tecnología, permitió la obtención de productos biológicos con un elevado estándar de calidad y por consecuencia satisfacer los requerimientos nacionales y ofertar productos a terceros para su comercialización. Dentro de los logros más significativos podemos mencionar el incremento en la producción de la vacuna Pertussis como consecuencia del cambio del medio de cultivo y la incorporación de fermentadores industriales, obteniéndose los valores en rendimiento por lote más altos reportados hasta la fecha. Así mismo se incrementaronlas capacidades de producción para las vacunas DPT y Toxoide Tetánico Adsorbido, como consecuencia de la incorporación de los fermentadores en los procesos de formulación y mezcla.

La aplicación de estas nuevas técnicas y el escalamiento a nivel industrial permitieron obtener por segunda vez, en el año 1991, el Premio Nacional al Desarrollo Tecnológico “Roberto Salas Capriles” conferido por el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas, CONICIT.

Por otra parte, y en referencia al Toxoide Tetánico adsorbido, el incremento en su producción permitió cubrir la demanda nacional en forma consistente, lo cual respaldaba la participación de Venezuela en el  Plan de Acción para la Eliminación del Tétanos Neonatal, establecido por la Asamblea Mundial de la Saludde la Organización Mundial de la Salud y avalada por la Oficina Regional de esta organización. Considerando que la presencia de esta enfermedad continuaba siendo un grave problema de salud pública, en razón de que era la causa de un alto índice de muertes neonatales y de mortalidad infantil, se planteaba como estrategia inmunizar con Toxoide Tetánico a toda mujer en edad fértil que viviese en áreas de riesgo.

En el año 1992 el Instituto sirvió de sede para un taller sobre Buenas Prácticas de Manufactura dirigid  a todo el personal involucrado con la producción y control de inmunobiológicos, bajo el auspicio de la Oficina Panamericana de la Salud y con la presencia del asesor Regional de Biológicos, Dr. Akira Homma, como parte de los entrenamientos y asesorías de especialistas para formar un sólido equipo multidisciplinario en el marco del Programa Especial para Vacunas e Inmunización (SVI) del Sistema Regional de Vacunas en América Latina y el Caribe de esa organización (SIREVA).

En el año 1993 se realizó en Washington la Primera Reunión de la Iniciativa de Vacunas para Niños(CVI), en cooperación con el SIREVA, bajo el auspicio de la Organización Mundial de la Salud. El objetivo de la misma fue promover la disponibilidad de una vacuna DPT adecuada que sirviese de base a futuras combinaciones de nuevas vacunas, todo enmarcado dentro de un Plan Estratégico Regional, en virtud de que esta vacuna representaba el componente determinante en los esquemas de vacunación infantil. Paraello se establecieron objetivos específicos, entre los cuales podemos destacar: a) determinar los antígenosa propiados para combinar con la vacuna DPT según la importancia epidemiológica, repercusión social e importancia científica y tecnológica; b) organizar una red de laboratorios de control de calidad regional; c) promover el intercambio de información y cooperación técnica; y d) coordinar actividades conjuntas de producción compartida con la finalidad de lograr la autosuficiencia regional de vacuna DPT y de vacunas combinadas a base de DPT.

Las acciones señaladas en el marco del evento consideraban que los laboratorios productores de la región son directa o indirectamente dependientes de sus gobiernos, por lo que deberían establecer las políticas para el ejercicio de estas actividades junto con el establecimiento de un Plan Director, con la ejecución de proyectos a corto, mediano y largo plazo. Se definieron los productos a elaborar con miras a asegurar las inversiones necesarias, para garantizar el autoabastecimiento de las vacunas indispensables y con los planes proyectados para lograr la inversión en la modernización de los laboratorios de producción y control de calidad, así como la reestructuración necesaria para garantizar las características organizacionales, administrativas y gerenciales capaces de asegurar la auto-sustentación económico-financiera de una producción de vacunas, dadas sus características particulares. Por otra parte se evaluó la importancia de las alianzas y asociaciones tecnológicas para desarrollar y producir otras combinaciones de va cunas. Estos nuevos productos exigen todos los procedimientos reguladores, incluyendo, estudios preclínicos, de estabilidad y estudios clínicos y finalmente, la posibilidad de colaborar tecnológicamente con otros laboratorios para en el desarrollo de vacuna DPT combinada con otros laboratorios de la región, mediante la posibilidad de suministro de concentrados a fin de alcanzar producciones compartidas.

En esta reunión se puso en evidencia que el Instituto de Salud Pública de Chile y el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” eran los únicos, entre trece laboratorios latinoamericanos productores de vacunas de larga tradición, que habían logrado cubrir en forma consistente las necesidades de vacuna DPT en sus respectivos países.

Los niveles de producción alcanzados, y en particular el avance técnico logrado por el Instituto en la producción de Vacuna Pertussis, permitieron la inclusión de Venezuela en el programa de Certificación de los Laboratorios Productores de Vacunas del SIREVA, dentro de cuyos objetivos se encontraban la producción de vacuna DPT para cubrir la demanda de la región Andina y del Caribe; así como la producción de la Vacuna Pertussis requerida por los países de la región para la formulación de la DPT y la adquisición de otros componentes antigénicos para el desarrollo de vacuna DPT mejorada. Para obtener la certificación todas estas producciones, estarían reguladas por normas armonizadas basadas en los documentos emitidos por la Organización Mundial de la Salud y requería, igualmente, de un cronograma previsto de adecuación del Laboratorio Productor a las Buenas Prácticas de Manufactura.

Durante el año 1993, y en concordancia con los requerimientos internacionales y en atención a la recomendación de los asesores, se solicitó la creación de la División de Control Interno de Calidad. Así mismo se planteó el cambio de nombre de la Gerencia Sectorial de Producción por Gerencia Sectorial de Tecnología de Biológicos en consideración de los avances tecnológicos en cuanto a la producción y control de biológicos. A tales efectos se incluyó esteplanteamiento en un estudio para la reestructuración del Instituto, la cual se realizó posteriormente durante 1995.

En los años posteriores se incrementó la participación del personal de las áreas de Producción y Control de Vacunas en entrenamientos en instituciones públicas productoras de la región latinoamericana, dentro de las cuales se deben señalar los entrenamientos realizados en Brasil en producción y control de vacuna DPT en el Instituto Butantán; en una nueva tecnología de vacuna antirrábica en el Instituto de Tecnología del Paraná; en líneas celulares utilizadas en el control de vacunas en el Instituto Nacional de Control de Calidad (INCQS); un Taller de Buenas Prácticas de Manufactura en Colombia, sólo por mencionar algunas de las actividades realizadas con el apoyo de diferentes programas de cooperación.

En noviembre del año 1994 el Instituto participó enla reunión de “Evaluación y Planificación del SIREVA y de Certificación de los Laboratorios Productores de Vacunas de la Región”, donde se formularon varias peticiones, dentro de las cuales vale mencionar la solicitud de apoyo técnico para mejorar las debilidades en la producción de vacuna DPT, la validación en Venezuela de la Guía de Certificación de Productores de DPT en la región como instrumento del Programa de Certificación, realizar un Taller de Buenas Prácticas de Manufactura en el Instituto y establecer un intercambio con México para el asesoramiento en la implantación del sistema de Garantía de la Calidad.

Durante ese mismo mes se iniciaron las actividades para realizar el diseño de una nueva planta de Formulación, Llenado y Embalaje de Vacunas, bajo la asesoría de expertos de la Organización Mundial de la Salud.

Asimismo el Instituto, a través de la Gerencia Sectorial de Tecnología de Biológicos, participó en el Programa de Certificación de Laboratorios Productores de Vacuna DPT con el auspicio de la Organización Mundial de la Salud y la colaboración del Sistema Regional de Vacunas. Sin embargo, para obtener la certificación como laboratorio productor se estableció como requisito la adecuación de las áreas de producción y control a las Buenas Prácticas de Manufactura, para lo cual se formuló el anteproyecto denominado “Construcción, Remodelación y Reacondicionamiento de las Áreas de Producción, Formulación, Control y Prestación de Servicios de la Vacuna contra la Difteria, Tétanos y Tosferina”. Posteriormente, en el año 1995 se concluyó el estudio de factibilidad y se cambió la denominación oficial del proyecto por el aceptado por Cordiplan: “Centro de Investigación y Desarrollo de la Vacuna BCG o DPT”.

En el año 1997 se solicitó a la Organización Mundial de la Salud la asesoría de un experto en vacunas para la realización y revisión de los planos de una edificación de dos pisos correspondientes al Anteproyecto para la construcción de la Nueva Planta de Vacunas y se nombró a la Dra. Hisako Gondo Higashi, del Instituto Butantán de Brasil, como asesor de dicho proyecto.

A partir de 1998 el Consejo Universitario autorizó la construcción del nuevo centro de Producción de Vacunas en terrenos de la Universidad Central de Venezuela, y se contrató la elaboración del proyecto de arquitectura con una empresa de la Facultad de Arquitectura de la UCV, la cual hizo entrega de éste en el año 1999, para luego ser evaluado por la asesora del proyecto. El proyecto original de arquitectura fue complementado por el planteamiento de las instalaciones convencionales, y en lo sucesivo, a partir del2000, sufrió una serie de modificaciones destinadas a su mejoramiento.

En el año 2001 se inició la ejecución de las obras civiles para dar inicio a la construcción de la Nueva Planta de Vacunas, actividades que hasta los momentoshan permitido el levantamiento de elementos de gran relevancia para el conjunto como son el Edificio de Laboratorios, Edificio de Apoyo, pasillo de usos múltiples, tanques para almacenamiento de agua, pavimentación, cerramiento de las edificaciones, subestación eléctrica, estructura para el soporte de las tuberías, casa de calderas y salas de agua.

En el año 2003 se contrataron los servicios de una firma brasilera para la elaboración del proyecto de la construcción de la Nueva Planta de Vacunas, cuyo alcance definía las diferentes áreas de los laboratorios de producción, control de calidad y los servicios críticos y auxiliares.

En el año 2005 se sometió el proyecto a la evaluación de expertos de la Organización Mundial de la Salud y por discrepancias suscitadas durante dicha reunión, los especialistas del Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” elaboraron un nuevo proyecto, completamente diferente, el cual fue aprobado a principios del año 2006 por el Auditor de la Organización Mundial de la Salud, Dr. Víctor Maqueda. Este proyecto definiría lo que es hoy la Nueva Planta de Vacunas, en lo que respecta a las áreas de producción y control de calidad.

Ese mismo año se concretó la contratación internacional de la ingeniería de detalles y los equipos de la Nueva Planta de Vacunas, lo cual ha permitido la instalación de las áreas farmacéuticas y sistemas críticos y la adquisición de equipos de pequeña, mediana y gran envergadura.

Por otra parte, y desde el año 2004, en el marco del convenio binacional firmado entre la República de Cuba y la República Bolivariana de Venezuela, los técnicos cubanos han brindado asesoría en la construcción de la Nueva Planta y el desarrollo de nuevas vacunas combinadas en el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, obteniéndose hasta la fecha resultados satisfactorios.

Finalmente, esta Nueva Planta de Producción de Vacunas es de importancia estratégica para el país, en virtud de que permitirá satisfacer de manera contundente, con gran parte de las vacunas utilizadas por el Gobierno Nacional para evitar enfermedades inmunoprevenibles. Esta planta incluye laboratorios productores de antígenos (difteria, Pertussis y tétanos); áreas para la formulación, mezcla, llenado y embalaje de vacunas; laboratorios de control microbiológico, biológico y físico-químico de vacunas; un centro de reproducción de biomodelos y un almacén de materia prima. Todas estas áreas contarán con instalaciones modernas que cumplen con los estándares internacionales de calidad y con los criterios de las Buenas Prácticas de Manufactura, lo cual permitirá obtener al Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” la calificación como laboratorio productor de vacuna DPT que otorga la Organización Mundial de la Salud.

Esta obra permitirá, además del aumento en las capacidades de producción de los antígenos de Difteria, Pertussis y Tétanos, la ampliación y diversificación en la producción, formulación y envase de vacunas para uso humano, como consecuencia del incremento en la capacidad para la formulación de nuevas vacunas, lo que permitirá desarrollar otras vacunas biocompatibles de importancia para el país como son: Vacuna Dupla para adultos (dT), Vacuna Dupla para uso infantil (DT), Toxoide Tetánico, Vacuna Antirrábi ca, Vacuna Tetravalente y Pentavalente con la incorporación de los antígenos de Hepatitis B y Haemophilus influenzae, respectivamente, obtenidos a partir de la producción de otros países y a través de alianzas es tratégicas enmarcadas en la producción compartida.

REFERENCIAS

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