Diagnóstico inmunológico de las micosis sistémicas en pacientes con SIDA (1997-2001).

Immunological diagnosis to the systemic mycoses in patients with AIDS (1997-2001).

Dolande, M.; Reviákina, V.; Panizo, M. y Maldonado, B.
Departamento de Micología, Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel", Caracas, Venezuela.

Resumen

Las micosis profundas sistémicas y oportunistas son patologías que han incrementado su frecuencia en pacientes inmunosuprimidos en los últimos años, especialmente por la aparición del VIH, agente causal del SIDA. El propósito de esta revisión fue determinar la incidencia de las micosis sistémicas en pacientes con SIDA por inmunodiagnóstico, en el Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel", desde 1997 hasta 2001. Se procesaron 1.044 muestras, entre suero y LCR. El diagnóstico de histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, coccidioidomicosis y aspergilosis, se realizó por la técnica de inmunodifusión doble en gel de agarosa. Para el diagnóstico de criptococosis se utilizó la aglutinación de látex. De 583 muestras procedentes de pacientes con SIDA, 113 (19,4%) resultaron positivas para el diagnóstico de estas micosis. La distribución por patología fue la siguiente: histoplasmosis 57 (50,4%), criptococosis 48 (42,5%), paracoccidioidomicosis 5 (4,4%), aspergilosis 2 (1,8%) y coccidioidomicosis 1 (0,9%). No se detectó ninguna de las patologías investigadas en 461 muestras procedentes de pacientes con infección por VIH asintomáticos. Nuestros resultados muestran que la histoplasmosis y la criptococosis son las micosis sistémicas más frecuentes en pacientes con SIDA, lo que coincide con los reportes a nivel internacional. Recomendamos el uso de las pruebas de inmunodifusión doble en gel de agarosa y la aglutinación de látex para el diagnóstico y seguimiento de las micosis sistémicas en estos pacientes, por su alta sensibilidad, especificidad y fácil realización.

Palabras-clave: Diagnóstico, inmunodifusión, micosis sistémicas, SIDA.

Abstract

The deep systemic and opportunistic mycoses are pathologies that have been incremented in immunosuppressed patients in the last years, because of apparition of HIV, etiological agent of AIDS. The aim of this research was to determine the incidence of systemic mycoses in AIDS patients through immunodiagnosis in the National Hygiene Institute "Rafael Rangel" from 1997 to 2001. 1044 samples (serum and cerebrospinal fluid) were processed. Diagnosis of Histoplasmosis, Paracoccidioidomycosis, Coccidioidomycosis and Aspergillosis were carried out by double immunodiffusion, and by latex agglutination in the case of Cryptococcosis. From 583 samples of AIDS patients, 113 (19,4%) were positive for the systemic mycoses. The pathology distribution was the following: Histoplasmosis 57 (50,4%), Cryptococcosis 48 (42,5%) Paracoccidioidomycosis 5 (4,4%), Aspergillosis 2 (1,8%) and Coccidioidomycosis 1 (0,9%). None of the pathologies under investigation were detected in the 461 samples from patients with asymptomatic HIV infection. Our results show that Histoplasmosis and Cryptococcosis are the most common systemic mycoses in AIDS patients, as has been reported in the international reviews. We recommended the use of double immunodiffusion and latex agglutination tests for the diagnosis and follow-up of systemic mycoses in these patients, because of their high sensitivity, specificity and easy of application.

Introducción

Las micosis profundas sistémicas y oportunistas son patologías que se han incrementado en los pacientes inmunosuprimidos en los últimos años, especialmente por la aparición del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), agente causal del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

El VIH se caracteriza por producir una alteración en los mecanismos de defensa de la inmunidad celular, asociada con defectos funcionales de los linfocitos T y macrófagos. En las etapas tardías del SIDA, el deterioro progresivo de la inmunidad celular induce alteraciones en la inmunidad humoral. Los desórdenes inmunitarios producidos predisponen a los pacientes con SIDA a infecciones micóticas, tales como histoplasmosis, criptococosis, neumocistosis y candidosis, entre otras, así como a infecciones bacterianas, virales y parasitarias, que por la frecuencia de su aparición y evolución recidivante, empeoran el estado general de los pacientes, precipitándolos a la muerte (1-5).

Es conocido por todos que la deficiencia de la inmunidad celular constituye un factor de riesgo para la diseminación de las enfermedades micóticas como histoplasmosis, paracoccidioidomicosis y criptococosis en individuos inmunocomprometidos no relacionados con el VIH. Por esa causa, se hace común en los pacientes con SIDA la reactivación de focos latentes preexistentes, que pueden tener las personas que viven en áreas endémicas, como sucede con la histoplasmosis (2, 3). En ocasiones, el aislamiento del hongo a partir de muestras clínicas resulta difícil o tardío (días a semanas), por lo que las pruebas inmunológicas constituyen una herramienta valiosa para el diagnóstico temprano de estas enfermedades.

En la última década, se ha observado una rápida expansión en el campo de la inmunología en cuanto al desarrollo de nuevos y variados métodos, los cuales constituyen una gran ayuda en el diagnóstico de algunas infecciones micóticas.

Entre ellos tenemos especialmente la inmunodifusión doble en gel de agarosa; este método ha jugado un papel importante, tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de los pacientes bajo tratamiento (1, 6-11).

A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento, el estado epidemiológico de la infección por VIH está lejos de ser controlado en la mayoría de los países del tercer mundo, ya que se ha observado en ellos un incremento en la incidencia. En América Latina y el Caribe, para 1997 hubo 1.600.000 casos de infección por el VIH. Las infecciones debidas a especies de Candida, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii e Histoplasma capsulatum fueron las enfermedades micóticas más diagnosticadas en relación con el SIDA (12).

La histoplasmosis en Venezuela es una micosis sistémica endémica, y actualmente es la tercera micosis más frecuente en pacientes con SIDA, precedida por la candidosis y la neumocistosis (13). Es causada por un hongo dimorfo termal, H. capsulatum, de distribución mundial, pero con predominio en América y Africa. El hongo vive en suelos con pH ácido, ricos en restos orgánicos provenientes de excretas de pájaros negros, aves de corral y murciélagos, que habitan en lugares sombríos y húmedos, con clima subtropical, temperatura media entre 15 y 22°C y una pluviometría anual de 1000 mm (4, 14).

En la mayoría de los casos, la histoplasmosis es la segunda infección marcadora de la aparición del SIDA, precedida de la candidosis, debido a que estos pacientes presentan fallas profundas y progresivas de la inmunidad mediada por células; por lo tanto, el número de casos con histoplasmosis diseminada es mayor que el observado en otras enfermedades predisponentes como las leucemias, linfomas y hepatopatías (4).

Esta micosis se adquiere por la inhalación de microconidias, las cuales se transforman en levaduras dentro de los neutrófilos y macrófagos alveolares; estas células constituyen la primera línea de ataque contra H. capsulatum durante la invasión a los tejidos del hospedero. Está comprobado en modelos animales que el hongo, una vez fagocitado, no muere por la fusión de los lisosomas del fagocito, sino que persiste y se multiplica dentro del macrófago no activado, destruyéndolo.

Los macrófagos, al ser activados, secretan citoquinas capaces de destruir las células levaduriformes (15).

Por lo antes descrito, la infección respiratoria causada por H. capsulatum es asintomática, benigna y autolimitada, debido a que, a las tres semanas de haberse producido el contacto con el hongo, la inmunidad celular controla la infección a través de la activación de los linfocitos CD4+ y macrófagos efectores. Muchos hongos son lisados y se forman granulomas epitelioides que bloquean al agente causal, para luego rodearse de una capa de fibrosis que tiende a calcificarse. En estos granulomas pueden permanecer hongos viables y, al producirse un estado de inmunosupresión en el hospedero (como la infección por el VIH), se reactivarán los focos latentes, dando origen a la forma diseminada de la histoplasmosis (4).

Con respecto a la criptococosis, ésta se define como una micosis oportunista causada por C. neoformans, hongo levaduriforme encapsulado que penetra en el organismo por vía respiratoria principalmente, y manifiesta una tendencia a invadir el sistema nervioso central. La criptococosis es una infección de distribución mundial, considerada la cuarta más grave, y su elevada frecuencia como enfermedad asociada al SIDA hace suponer que la infección asintomática por C. neoformans debe ser más común de lo que se sospecha. La mayor incidencia de casos en los países en vías de desarrollo se correlaciona con una mayor exposición a las fuentes de infección. Esto se explica por la abundancia de excrementos de palomas y otras aves en lugares sombríos y reparados, maderas contaminadas y calles de tierra; todos estos factores determinan la posible dispersión de las esporas por el aire (3, 4, 16).

El diagnóstico de la criptococosis puede hacerse por examen directo y/o cultivo de las muestras clínicas, por histopatología y por técnicas inmunológicas como la aglutinación de látex, la cual se basa en detectar el antígeno polisacárido capsular presente en suero o líquido cefalorraquídeo (LCR).

Los componentes de la cápsula de C. neoformans (glucuróxidomananos, galactóxidomananos y mananoproteínas) son los responsables de la virulencia, al alterar los mecanismos de la fagocitosis. La saturación de antígeno capsular determina la formación de inmunocomplejos e impide la libre acción de los anticuerpos específicos, por lo que se observan tasas de antigenemia y antigenorraquia 100 veces más elevadas que las observadas en los pacientes seronegativos para el VIH. El exceso de antígeno capsular bloquea la acción de los linfocitos T CD4+, así como la de los macrófagos efectores, lo que ocasiona la activación de las células supresoras CD8+ e incrementa la actividad policlonal de los linfocitos B, con una reacción anárquica del sistema inmune humoral (4, 14, 16, 17).

Estas acciones sobre la inmunidad son similares a las producidas por el VIH. Ambos actuarían sinérgicamente, deteriorando el estado inmunitario del paciente y reduciendo sus posibilidades de supervivencia. Por esta razón, la prueba de laboratorio más idónea para el diagnóstico rápido de la criptococosis es la detección de antígeno polisacárido capsular de C. neoformans, mediante la técnica de aglutinación de látex (4, 17).

La paracoccidioidomicosis es endémica en América Latina, principalmente en Brasil, Colombia y Venezuela. En los individuos inmunocompetentes las defensas innatas o adquiridas eliminan a Paracoccidioides brasiliensis o establecen un equilibrio entre el hongo y el hospedero, lo que permite al hongo permanecer viable mediante la formación de focos latentes de infección. La coexistencia de la paracoccidioidomicosis y el SIDA en la misma área geográfica debería revelar la coexistencia de ambas enfermedades como un evento común, tal y como sucede con la histoplasmosis y la coccidioidomicosis. Sin embargo, hay muy pocos casos reportados a nivel internacional. Existen varias teorías que tratan de explicar este fenómeno. Una de ellas se refiere al uso del cotrimoxazol en el tratamiento y prevención de la neumonía causada por P. carinii, ya que esta droga también es efectiva contra P. brasiliensis, y otra al uso de compuestos azólicos contra la candidosis u otras infecciones micóticas. Una razón adicional es la alta prevalencia de la infección por el VIH en las zonas urbanas, ya que P. brasiliensis es más común en los ambientes rurales. Aún a pesar de la existencia de estas teorías, ninguna de ellas explica el diagnóstico reducido de esta micosis en los pacientes con SIDA (12, 18).

La coccidioidomicosis es causada por un hongo dimórfico llamado Coccidioides immitis, el cual es endémico en América, principalmente en Estados Unidos, México y Brasil. En Venezuela se encuentra en las zonas áridas y semiáridas de los estados Zulia, Falcón y Lara. Esta enfermedad se presenta más frecuentemente en personas de raza negra, mujeres embarazadas y personas inmunocomprometidas. La relación de esta enfermedad con el SIDA se limita estrictamente a las personas que sufren esta enfermedad y que viven en áreas endémicas, donde causa una gran morbilidad y mortalidad. Prácticamente, todos los casos de coccidioidomicosis asociadas al SIDA han sido diagnosticados en Estados Unidos (4, 5, 19).

Las especies del género Aspergillus son de amplia distribución en el ambiente, por lo que las infecciones causadas por estos hongos en pacientes con SIDA han sido reportadas en todo el mundo. El clínico rara vez sospecha la presencia de esta enfermedad en pacientes con SIDA, y esto, sumado a su difícil diagnóstico, hace que la verdadera incidencia de la enfermedad sea difícil de conocer. A pesar de todo, se ha estimado que aproximadamente el 4% de los pacientes con SIDA desarrolla una aspergilosis invasiva aguda. La asociación de la aspergilosis con el SIDA tiene muy mal pronóstico, con una mortalidad cercana al 80% (20-22).

Debido al escaso conocimiento sobre la epidemiología de las micosis profundas sistémicas en pacientes con SIDA en Venezuela, el objetivo de nuestra revisión fue determinar la incidencia de estas micosis en pacientes con SIDA por inmunodiagnóstico, en el Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel", durante los últimos 5 años.

Materiales y Métodos

Se revisaron en forma retrospectiva 4.171 reportes diagnósticos de las muestras de suero y LCR recibidas en el Departamento de Micología del Instituto Nacional de Higiene, durante el período comprendido entre enero de 1997 y diciembre de 2001, que fueron procesadas mediante el uso de técnicas inmunológicas para diagnosticar micosis sistémicas.

Las técnicas inmunológicas utilizadas fueron:

1. Prueba de inmunodifusión doble en gel de agarosa. En ella se detectan anticuerpos circulantes presentes en el suero o LCR del paciente contra Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis y Aspergillus sp. (23).

2. Prueba de aglutinación de látex para Cryptococcus neoformans. En ella se detecta el antígeno polisacárido capsular presente en el LCR o suero del paciente (23).

Resultados

De 4.171 pacientes estudiados para diagnosticar micosis sistémicas, 1.044 procedían de pacientes VIH/SIDA, lo que representa un 25% del total de las muestras procesadas, resultando positivas para las micosis 113 de ellas (10,8%). Las muestras de los pacientes con otras patologías distintas al VIH sumaron 3.127, con una positividad del 4% (127 casos) para las micosis sistémicas.

De 1.044 pacientes infectados por el VIH, 583 son pacientes con SIDA, y de ellos 113 (19,4%) presentaron algún tipo de micosis. A los 461 pacientes restantes VIH(+) asintomáticos no se les detectó ningún tipo de micosis sistémicas de las investigadas por los métodos mencionados. En la tabla 1 se puede observar la distribución por tipo de micosis en los pacientes con SIDA.

Tabla 1. Tipos de micosis en pacientes con SIDA. Departamento de Micología, Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel". 1997-2001.

La distribución por sexo fue: 856 hombres (82%) y 188 mujeres (18%). En el gráfico 1 puede observarse la variación en la incidencia de las micosis sistémicas en los pacientes con SIDA durante los 5 años estudiados. Hay un marcado incremento en el diagnóstico de las micosis profundas, que se debe básicamente al aumento de histoplasmosis y criptococosis en los últimos tres años. El número de pacientes estudiados para estas patologías aumentó paralelamente con el diagnóstico.

Gráfico 1. Incidencia de micosis profundas sistémicas en pacientes con SIDA. 1997-2001.

Discusión

Desde 1997 hasta los actuales momentos hemos notado un aumento progresivo en las solicitudes de diagnóstico de micosis sistémicas en muestras provenientes de pacientes con VIH/SIDA, los cuales representan el 25% de los pacientes atendidos en el Departamento de Micología del Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel". Este hecho nos motivó a realizar una revisión de la incidencia de las micosis sistémicas en los pacientes con SIDA, diagnosticadas por técnicas inmunológicas, ya que en los últimos años nuestro departamento asumió el diagnóstico micológico de diferentes centros de salud del área Metropolitana de Caracas. Entre estos centros se encuentran el Hospital José Ignacio Baldó, Hospital Vargas de Caracas, Hospital José Gregorio Hernández (Magallanes de Catia), Hospital Victorino Santaella (Los Teques) y hospitales pertenecientes al Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (Hospital Miguel Pérez Carreño, Hospital Domingo Luciani, Hospital Pediátrico Elías Toro, Hospital José María Vargas, en el estado Vargas). Para el Hospital Universitario de Caracas sólo se realiza el diagnóstico inmunológico. Además, el Instituto Nacional de Higiene "Rafael Rangel" colabora con el estudio micológico de los pacientes VIH/SIDA provenientes de diferentes estados del país (Barinas, Falcón, Zulia, Mérida, Trujillo y Táchira por mencionar algunos) y de diversas organizaciones no gubernamentales, como la Fundación Daniela Chappard, Ases de Venezuela y Las Mujeres por el SIDA, entre otras.

En nuestro estudio retrospectivo observamos una incidencia del 19,4% para las micosis sistémicas en los pacientes con SIDA, siendo la histoplasmosis (50,4%) la patología más frecuentemente diagnosticada. Este resultado coincide con lo reportado en otras revisiones, tanto nacionales como internacionales (5, 8, 10, 11, 24).

La incidencia mundial de histoplasmosis en pacientes con SIDA es de 5-10%, observándose una frecuencia mayor en las áreas endémicas de Estados Unidos, especialmente en el Estado de Indiana, donde llega al 53%. En Latinoamérica se describen casos de histoplasmosis, tanto por primoinfección como por reactivación de focos latentes, debido al deterioro inminente de la inmunidad celular en dichos pacientes, por ello en más de la mitad de los casos esta micosis es la primera infección marcadora de la aparición del SIDA (3, 4, 25-27).

La prueba de inmunodifusión doble para el diagnóstico de anticuerpos circulantes contra H. capsulatum en pacientes con infección por el VIH resulta de gran utilidad, pero en pacientes con SIDA en estado avanzado pueden obtenerse resultados falsos negativos. Por otra parte, un resultado positivo de esta prueba, en este tipo de pacientes, no significa infección activa, ya que esto va a depender del título de anticuerpos que presente el suero del paciente al momento de realizar la prueba, si el paciente proviene o no de un área endémica y si se le ha practicado una prueba intradérmica con histoplasmina. Se considera un título diagnóstico para histoplasmosis activa a partir de 1:32. Estas pruebas deben ser acompañadas del aislamiento e identificación del hongo en cultivo, que sigue siendo el método de referencia para el diagnóstico de la histoplasmosis (4, 5, 28). Otras técnicas inmunológicas más sensibles recomendadas para el diagnóstico de esta entidad son el ELISA y el radioinmunoensayo para la determinación del antígeno glucoprotéico de H. capsulatum en sangre y orina. Estos procedimientos permiten el diagnóstico en el 90% de los casos, pero poseen reacciones cruzadas con otras micosis sistémicas. No se encuentran disponibles en nuestro país actualmente. (10, 11, 17, 29)

En nuestro estudio, la criptococosis resultó ser la segunda micosis más frecuente en pacientes con SIDA (42,5%), observándose un aumento significativo con respecto a la última revisión, en la que se reportó una incidencia del 13% (30); este dato coincide con lo reportado en otras revisiones (8). En Europa se estima que entre el 3,2 y el 6,1% de los pacientes con SIDA desarrollan una criptococosis a lo largo de la evolución de su enfermedad. En Estados Unidos esta cifra es dos veces superior (6-13%) y en África Tropical hasta 10 veces superior (30%) (16).

En Argentina, específicamente en el Hospital Muñiz de Buenos Aires, se determinó que la criptococosis es una de las micosis más frecuentes en pacientes con SIDA, ocupando el cuarto lugar, detrás de la neumocistosis, candidosis orofaríngea y tuberculosis (31-33).

Es importante resaltar que para el diagnóstico de la criptococosis el examen directo con tinta china del sedimento del LCR es fundamental, ya que resulta positivo en más del 80% de los casos, y la prueba de aglutinación de látex para la detección del antígeno capsular del C. neoformans tiene una sensibilidad y especificidad de hasta un 95%, pero para su confirmación diagnóstica se debe realizar el aislamiento del hongo en cultivo (5).

La paracoccidioidomicosis y la coccidioidomicosis son enfermedades circunscritas a las áreas endémicas, por lo que su frecuencia es menor (12, 19, 34). En los casos de estas dos micosis, la inmunodifusión doble es la prueba de elección para el diagnóstico y la evaluación de la respuesta terapéutica en estos pacientes, ya que tiene una elevada especificidad y sensibilidad, que varía entre el 65-100%, dependiendo de la calidad del antígeno utilizado. Se debe tomar en cuenta, sin embargo, que los pacientes con infección por el VIH y con paracoccidioidomicosis o coccidioidomicosis diseminadas pueden tener bajos niveles de producción de anticuerpos; por lo tanto, estas pruebas deben ser acompañadas en la medida de las posibilidades, de muestras adicionales para el cultivo e identificación de los agentes causales (18, 19).

La aspergilosis fue un hallazgo casual en pacientes con SIDA hasta hace poco tiempo (35). Esta enfermedad se presenta más comúnmente en pacientes con leucemia aguda y que han recibido transplantes de órganos o médula ósea, los cuales son sometidos a terapias con corticosteroides que interfieren de manera importante con la función de los macrófagos. La detección de anticuerpos circulantes contra las especies de Aspergillus son de utilidad en algunas presentaciones clínicas de aspergilosis; sin embargo, en casos de aspergilosis invasiva, esta prueba suele dar resultados negativos, debido al deficiente estado inmunológico del paciente. La confirmación del diagnóstico requiere el cultivo de muestras de tejido, las cuales son difíciles de obtener, ya que necesitan de procedimientos invasivos que agregan un factor de riesgo adicional en este tipo de pacientes inmunocomprometidos. Se han desarrollado otras técnicas inmunológicas como el ELISA, radioinmunoensayo y aglutinación de látex, que detectan antígenos circulantes, pero estos métodos necesitan más evaluación, debido a que presentan resultados inconsistentes (20-22).

La aplicación exitosa de las pruebas serológicas para el diagnóstico de las micosis profundas depende de la calidad de los reactivos empleados en las mismas. Los avances recientes en el campo de la inmunología se dirigen a la producción de antígenos purificados, antígenos recombinantes y uso de anticuerpos monoclonales, lo que conduce a la obtención de reacciones antígeno-anticuerpo más sensibles y específicas.

Para determinar el espectro de las infecciones oportunistas en un área determinada se requieren recursos, un buen sistema de vigilancia epidemiológica y procedimientos diagnósticos estandarizados, así como suficiente motivación por las autoridades sanitarias. Es evidente el escaso interés por parte del Estado frente a la presencia de las micosis profundas sistémicas en nuestro país, debido a la ausencia de un programa de vigilancia de las micosis en Venezuela por parte del Ministerio de Salud y Desarrollo Social. Por eso nuestra revisión constituye un aporte al conocimiento y a la epidemiología de las micosis sistémicas en los pacientes con SIDA a nivel nacional.

Conclusiones

1. Según nuestra revisión, la micosis profunda sistémica más frecuente en pacientes con SIDA es la histoplasmosis. La criptococosis la sigue en segundo lugar, mostrando un aumento considerable con respecto a la última revisión realizada en el Departamento de Micología del INH"RR" .

2. La paracoccidioidomicosis y la coccidioidomicosis fueron menos frecuentes, y la aspergilosis en esta serie se consideró como hallazgo casual.

Las pruebas de inmunodifusión doble y la aglutinación de látex son sensibles y específicas, por lo que recomendamos su uso como alternativa en el diagnóstico de micosis sistémicas. La cuantificación o titulación de anticuerpos o antígenos, según el caso, tiene importancia pronóstica y ayuda a evaluar la respuesta al tratamiento

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