¿Cardiopatía crónica endémica rural chagásica, o crónica común en chagásicos y no chagásicos?

Rural endemic chronic cardiopathy or common cardiopathy among chagasic and non chagasic people?
(Conclusiones de veinte años de investigaciones epidemiológicas y clínico-cardiológicas en Venezuela)*

Novoa-Montero, D.
MD, MPH, PhD.
Médico Internista, Cardiólogo y Epidemiólogo de Enfermedades Crónicas.
Profesor Titular:
o Laboratorio Multidisciplinario de Investigación Clínico-Epidemiológica (Lab-MICE). Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes, Mérida, Venezuela.
o Programa de Investigación, Unidad de Medicina Interna, Hospital Universitario de Los Andes, Mérida, Venezuela.

 

Resumen
     Se presentan evidencias de que la cardiopatía crónica rural en adultos no es diferente entre los chagásicos crónicos que entre los no chagásicos. Se conjuntaron los resultados epidemiológicas de LabMICE (una encuesta de prevalencia (1978-1983); un estudio de caso-control (1986-1988); y un estudio clínico de cohorte y de sobrevivencia (1978-1989) con las investigaciones clínicas de Diego Dávila y colaboradores (1988-2002). Ambos grupos pertenecen a la Universidad de Los Andes. Las inferencias de ambos contestan interrogantes que plantearon anatomopatólogos venezolanos entre 1937 y 1985. También están de acuerdo con publicaciones internacionales de 1970 a 2000. Los trabajos sugieren que existe una cardiopatía crónica endémica rural que es común entre seropositivos y seronegativos a T. cruzi en el medio rural. Parece claro que el Chagas crónico no es problema de salud pública, pero sí es prevalente una cardiopatía crónica que amerita nuevas investigaciones. Se invita a grupos de investigación interesados a usar el banco comunitario de datos para deslindar el mito y la realidad en la cardiopatía rural crónica venezolana.

Abstract
     This paper concatenates evidences from three groups of scientific researches, which empower us to have a new outlook on the pathogenesis and to envisage a better prognosis of the chronic cardiac damage associated to many chronic Chagasic patients. Since C. Chagas described (1909) the 'nova entidade mórbida do homem', a chronic clinically malignant myocardiopathy in South America has been linked to Chagas' disease. Evidences coming from several Venezuelan pathologists, who found an 'independent pathology' (Jaffé, Brass, Doehnert, Motta, Souerteig, Salfelder 1937-1985) and a group of cardiologists (Dávila, Donís, Fuenmayor, Torres, Gottberg. 1989-2002) are concordant with a multidisciplinary group of researchers at LabMICE (Novoa-Montero, Torres, Ross, Szklo, 1982-1996) based on two prevalence surveys, incidence and survival studies among rural Venezuelan adults. Altogether, this batch of studies showed similar frequency of autonomic cardiac damage among chronic chagasic or non chagasic adults.

    Summary findings are: (1) Chronic rural cardiopathy is not associated to Chagas infection but rather to chewing tobacco, males, hypertension, increased body mass index, increased education level, and living alone. A chronic endemic not-yet-defined rural cardiopathy is prevalent; (2) cardiac damage by parasite itself depends on the acute phase of T. cruzi infection. However, its direct contribution to the progression of chronic myocardial damage, would be limited. Dávila et al propose a modified neurogenic hypothesis to unify cardiac remodeling and sympathetic activation to explain this part of the natural history of Chagas' disease; (3) clinical prognosis and treatment of the chronic cardiopathy, contrary of generally believed, is similar for chagasic and non-chagasic adults.

Palabras-clave: Infección chagásica, miocarditis chagásica, cardiopatía crónica endémica rural venezolana, epidemiología.

Introducción

     Carlos Chagas, en 1911, describió la nova entidade mórbida do homem,1 y presentó el rezumo geral de estudos etiolójicos e clínicos, que completaba su publicación sobre la nova tripanosomiaze humana⁽²⁾ (1909), la que gracias a los estudios de G. Vianna⁽³⁾ (1911) permitieron atribuirla etiológicamente a Schizotrypanum (Trypanosoma) cruzi. Es de notar que Chagas llamó a esa 'entidade mórbida', tireodite parazitaria. En 1913, C. Guerreiro y A. Machado propusieron la reaçao de Bordet e Gengou (fijación de complemento) para detectar la infección por T. cruzi en las personas con infección chagásica.⁽⁴⁾ Desde entonces, y en forma progresiva en gran parte de la literatura publicada, la infección por T. cruzi se ha asociado con criterio etiológico a una cardiopatía crónica que han considerado específica (cardiomiopatía o miocarditis chagásica crónica) tanto en Venezuela⁽⁵⁾ como varios países de Latinoamérica.^(6,7)

    En este artículo presentamos el resumen del conjunto de investigaciones clínico-epidemiológicas realizadas en el Laboratorio Multidisciplinario de Investigación Clínico-Epidemiológica (Lab-MICE), en comunidades rurales con diversos índices de infestación por el Rhodnius prolixus ('chipo') en las casas, y cuya población tenía distintas tasas de prevalencia de seropositividad a T. cruzi, en el Estado Trujillo (Venezuela). Esos estudios fueron desarrollados entre 1978 y 1989, unos fueron publicados entre 1983 y 1985,^(8-15) y otros están actualmente en proceso de publicación.^(16-18) Todos coincidieron en mostrar que no se encuentra ninguna asociación que apoye el criterio de causalidad entre la cardiopatía crónica endémica observada (que se definió electrocardiográfica, radiológica o clínicamente) con la seropositividad a T. cruzi, ya fuera definida por hemaglutinación indirecta (HAI) o por inmunofluorescencia (IF); ya que cuando se definió por el inmunoensayo (ELISA), esta prueba resultó no confiable y no comparable, al realizar un estudio de validez en tres laboratorios de referencia de la OPS/OMS en Suramérica.⁽¹⁹⁾

     En esta comunicación se presenta una síntesis de los resultados obtenidos en las investigaciones del LabMICE, y se revisan críticamente no sólo los resultados de esos estudios epidemiológicos y clínico-epidemiológicos sino que se comentan los artículos publicados por Dávila y colaboradores en el Hospital Universitario de Los Andes entre 1989 y 2002. Por último, se resalta que ambos grupos de resultados contestan interrogantes que habían formulado los anatomopatólogos germano-venezolano Jaffé, Doehnert, Motta, Brass, Salfelder y Sauerteig entre 1937 y 1985.

     Con base en la secuencia de resultados indirectamente concatenados que se presenta en este artículo se concluye que la falta de asociación de la miocardiopatía crónica rural venezolana con la infección chagásica crónica se debe a que es la progresión de la miocardiopatía crónica per se (y no la presencia del T. cruzi en el miocardio) la que determina la patología miocárdica que se observa, indiferentemente de que los que la padezcan sean chagásicos o no chagásicos.

Las Investigaciones Clínico-Epidemiológicas del Grupo Labmice en el Estado Trujillo

     Estudio de prevalencia de infección chagásica y de 'daño cardíaco' en cuatro comunidades rurales del Estado Trujillo (Venezuela) (1978-1982)
     En una encuesta de prevalencia entre adultos de 4 comunidades rurales (Santa Lucía, San Pedro de Torococo-El Escarbado, Los Cardones, Jiménez) que tenían diversos índices de prevalencia de infestación a las casas por R. prolixus y diversas tasas de prevalencia de seropositividad a la infección por T. cruzi en humanos (1978-1982), no se encontró asociación de la morbilidad miocárdica estimada por la frecuencia de anormalidades electrocardiográficas (ECG) 'indudables', o 'indudables + dudosas', y la seropositividad a T. cruzi definida por hemaglutinación indirecta (HAI) (p=0,46). El cuadro 1 muestra el resumen de los resultados de las tasas crudas de prevalencia de 'daño cardíaco' estimado por la frecuencia de anormalidades electrocardiográficas; y los resultados serológicos, por HAI. Esta falta de asociación se mantuvo después de hacer los ajustes por género, sitio de nacimiento, comunidad, vivienda previa (rancho/no rancho), hábitos tabáquicos y alcohólicos, e índice de peso corporal.⁽¹¹⁾

 

Cuadro 1. Tasas crudas de prevalencia de las anormalidades electrocardiográficas por resultado serológicos en los adulto de cuatro comunidades rurales, Trujillo (Venezuela), 1978-1983.

    

    En el cuadro 2 se ve que las tasas ajustadas de prevalencia porciento de anormalidades electrocardiográficos 'indudables' fueron ligeramente menores entre los seropositivos (12,5%) que entre los seronegativos (14,9%) a T. cruzi,(9-11) (p=0,48) y que las tasas de prevalencia de anormalidades electrocardiográficas también fueron menores entre los seropositivos (14,6%) que entre los seronegativos (17,3%),(9-11) cuando para el análisis se excluyeron los resultados electrocardiográficamente 'dudosos' (p=0,50). Es decir que ninguno de los contrastes fue significativo, lo que reitera la inferencia de no asociación.

 

Cuadro 2. Tasas de prevalencia y razones de proporcionalidad ('odds ratios') para las anormalidades electrocardiográficas que sugieren cardiopatía con base en resultados serológicos, simultáneamente ajustadas por variables seleccionadas.* 

 

Estudios de cohorte realizados en las mismas cuatro comunidades rurales del Estado Trujillo, Venezuela (1982-1989).

     Las tasas de mortalidad y las curvas de supervivencia acumulativa que se observaron en las cuatro comunidades rurales entre 1982 y 1989 fueron similares entre los adultos que eran chagásicos y los que eran no chagásicos, como presentamos más adelante.^(14,15) El cuadro 3 muestra que las enfermedades cardíacas y vasculares (hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, enfermedad isquémica crónica del corazón, insuficiencia cardíaca; enfermedades cerebrovasculares, arteriosclerosis, flebitis y tromboflebitis) fueron registradas en el 57% de los certificados de defunción como causa subyacente de muerte en la población de adultos campesinos que vivían en las cuatro comunidades investigadas.16 La edad promedio de muerte entre los adultos seropositivos a T. cruzi fue de 69 años, y entre seronegativos fue de 67 años.⁽¹⁴⁾ Murieron 47/585 (8%) en esos 12 años, lo que equivale a 67 x 10.000/año, mientras que en el resto de Venezuela fue de 64 x 10.000/año en los adultos.⁽¹⁴⁾

     La figura 1 muestra las curvas de supervivencia construidas al analizar los datos de mortandad entre los adultos por el método de Kaplan-Meir. La supervivencia mayor (alrededor del 96%) correspondió al grupo de seronegativos con ECG normal (Grupo A); siguió el grupo de seropositivos con ECG normal al inicio (Grupo B), cuya supervivencia fue alrededor del 90%; la supervivencia de los seropositivos con ECG anormal al inicio fue de alrededor del 88% (Grupo C); y , finalmente, el grupo de seronegativos con ECG anormal al inicio presentó alrededor del 66% de supervivencia, es decir la más baja de todas (grupo D).⁽¹⁶⁾

     En síntesis, el seguimiento en la sobrevida de los adultos estudiados en Lab-MICE desde 1978, cuando se comenzó la encuesta, hasta doce años después (1989), mostró:

    (1) Que las enfermedades cardiovasculares en su conjunto fueron realmente la causa subyacente más conspicua de muerte entre los adultos de las cuatro comunidades rurales que se estudiaron (cuadro 2); y que la tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares observadas en los adultos fue ligeramente mayor que en la población general de adultos en Venezuela. También observamos que la incidencia de anormalidades electrocardiográficas, como marcadores de daño cardíaco en doce años de seguimiento, fueron similares entre chagásicos y no chagásicos.⁽¹⁷⁾

 

Cuadro 3. Distribución de frecuencia de las causas de muerte subyacente en 44 muertos entre 586 adultos rurales del estado Trujillo seguidos desde 1978-1982 hasta 1989

     

    (2) Que el grupo de adultos estudiados en Trujillo sobrevivieron en mayor proporción cuando habían presentado electrocardiogramas normales a su ingreso, sin que la condición de ser seropositivos a T. cruzi (infección chagásica crónica) fuera de peor pronóstico. Al contrario, la supervivencia de los seropositivos que presentaban electrocardiogramas anormales fue ligeramente superior que la de los seronegativos que ya tenían electrocardiogramas anormales al ingreso en el estudio^(14,16) (figura 1).

 

Figura 1. Supervivencia entre los 586 adultos que participaron en la encuesta de prevalencia de 1978-1982, seguidos hasta 1989. (A) Grupo de seronegativos con el electrocardiograma normal (96%); (B) Grupo seropositivos con ECG normal (88%); (C) Grupo de seropositivoscon ECG anormal (82%); (D) Grupo de seronegativos con ECG anormal (66%). Es decir que las curvas indican que los adultos sobreviven en mayor proporción cuando no padecían anormalidades electrocardiográficas y mucho menos (sean seropositivos o seronegativo ) cuando padecían anormalidades ECG. Todo apunta a que la seropositividad a T. Cruzi (Chagas Crónico) no es factor de riesgo mayor en la mortalidad de los adultos ruralesen Trujillo.

 

Estudios clínico-epidemiológicos que se realizaron con base en el Protocolo de Cardiomiopatías Estándar Internacional de la OMS/WHO.

     La incidencia de cardiomiopatía clínica definida con base en el Protocolo de Cardiomiopatías de la OMS,^(20,21) no fue significativamente diferente entre chagásicos y no chagásicos,⁽¹⁸⁾ lo que se mantuvo al ajustar los datos a través de la regresión logística (p=0,16), como se observa en el cuadro 4.⁽²²⁾

 

Cuadro 4. Regresión logística sobre la incidencia de cardiomiopatía definida clínicamente (protocolo de la OMS/WHO). Seguimiento de la población adulta de cuatro comunidade rurales. 1878-82 a 1989. Trujillo, Venezuela.

 

Estudio de prevalencia en los adultos de 102 comunidades seleccionadas por muestreo de múltiple etapa en el Estado Trujillo.

     Se realizó un estudio de prevalencia (1986-1987) mucho más amplio que el primero (1978-1982). Se basó en la encuesta de un grupo de 2.389 adultos seleccionados entre unos 100.000 habitantes que vivían en 102 comunidades rurales y urbanas. Los comunidades fueron asignadas por selección de múltiple etapa entre un total de 1.113 comunidades del Estado Trujillo ('model based survey').⁽²³⁾ Se observó que las anormalidades electrocardiográficas que sugieren 'daño cardíaco' se presentaron en proporciones similares en el grupo de seropositivos y en el grupo de seronegativos a la infección por T. cruzi, tanto antes como después de realizar los ajustes estadístico-epidemiológicos pertinentes, (p>0,05 y el 95% intervalo de confianza no incluye la unidad) como se ve en el cuadro 5.

 

Cuadro 5. Análisis de regresión logística sobre la frecuencia de anormalidades electrocardiográficas por variables seleccionadas para resultados 'indudables + dudosos' en cuanto al daño cardíaco para eventos seleccionados.

    

     Para ese momento, y conjuntando los resultados de la encuesta en las 4 comunidades y los del muestreo de múltiple etapa, inferimos que debía existir una cardiopatía común entre los campesinos de Trujillo. Esto apoyaba la proposición que habíamos hecho en 1984-1987^(11-13,24) y que volvimos a proponer en 1998 de que la patología cardíaca observada recibiera el nombre provisional de cardiopatía crónica endémica rural venezolana, ya que los análisis ajustados por regresión binaria logística múltiple mostraron que estaba significativamente asociada especialmente al consumo de tabaco masticado ('chimó').^(25,26) Esta nueva asociación con el consumo de tabaco masticado constituye un aporte importante que hacemos para comenzar a entender la cardiopatía crónica endémica que se observa como muy común en las áreas rurales de Venezuela. También está asociada significativamente al género masculino, a la hipertensión sistólica, al aumento del índice de masa corporal, al incremento en el nivel educativo y al hecho de vivir solo;^(25,26) mientras que el consumo moderado de alcohol mostró un ligero, aunque no significativo efecto protector, sobre esa cardiopatía.⁽²⁷⁾

Conclusión sobre los Resultados de los Estudios Clínico-Epidemiológicos de Labmice

     El conjunto de los estudios clínico-epidemiológicos que se realizaron en LabMICE entre 1978 y 1989 permiten inferir que el exceso de cardiopatía crónica rural observada en el Estado Trujillo, tanto medida por su morbiblidad como por los diagnósticos subyacentes en los certificados de defunción, en zonas donde la infección chagásica crónica es prevalente, y que clínicamente ha sido asociada con criterio etiológico, parece corresponder a una falacia ecológica. Es decir que las inferencias que se han hecho en publicaciones previas se han basado en que los autores han admitido una asociación de la seropositividad a T. cruzi con la miocardiopatía crónica en relación con la frecuencia de ambas patologías en grupos humanos (ya que ambas, tanto la seropositividad, como la cardiopatía crónica, son prevalentes en los grupos que han estudiado); pero esa asociación no se sostuvo cuando en los grupos humanos la estudiamos usando diseños de modelos epidemiológicos. Es decir que correspondió a lo que Last define como falacia ecológica.⁽²⁸⁾ Así lo expusimos en 1994,⁽²⁹⁾ y en consecuencia tratamos de deslindar la morbilidad y mortalidad atribuibles al Chagas crónico en los adultos rurales en Venezuela en 1997.⁽³⁰⁾

     Para reforzar los hallazgos del grupo LabMICE, es de hacer notar que los resultados obtenidos en la cadena de estudios aquí sintetizados coinciden con resultados que habían publicado previamente en otra encuesta epidemiológica patrocinada por la OMS/OPS (Proyecto AMRO 0902/0903) en Trujillo y Portuguesa en 1984.⁽³¹⁾ Más aún, los resultados e inferencias de los estudios del grupo LabMICE vienen a corroborar las inferencias y a contestar las interrogantes que habían dejado planteadas varios anatomopatólogos germano-venezolanos en las cuatro décadas entre 1937 y 1985 en Venezuela.^(32-51) Esta es la secuencia: R. Jaffé en 1937 publicó el primer artículo "sobre la miocarditis crónica como causa de muerte en Venezuela."^(32,33) También observó que en esa "miocarditis crónica", T. cruzi fue muy raramente identificado en las autopsias, a pesar de que las piezas estudiadas procedían de personas que vivían en zonas endémicas o muy endémicas a la infección por T. cruzi. Por eso defendió que en Venezuela debía existir una patología miocárdica inflamatoria crónica independiente de la causada por T. cruzi.⁽³⁴⁾ Más aún, el mismo Jaffé comenzó a aproximarse a explicar esa 'miocarditis crónica' que observaron en zonas endémicas a través patogenias alternativas.⁽³⁵⁾ Con base en esa idea, al realizar algunos estudios experimentales infirió que la miocarditis crónica endémica venezolana debía ser "autoalérgica".^(36-41) El mismo Jaffé (1961-1963) publicó los hallazgos anatomopatológicos que había observado en los ganglios nerviosos del corazón⁽⁴²⁾ y en el sistema nervioso vegetativo intracardíaco.⁽⁴³⁾ Además, Jaffé en colaboración con Kozma, Drayes y otros profundizaron en el estudio experimental de las miocarditis⁽⁴⁴⁾ y propusieron una explicación inmunopatológica en diversos tipos de cardiopatías.⁽⁴⁵⁾ Además, Brass en Valencia, entre 1954 y 1957,^(46-50) y H. R. Doehnert y G. Motta en Barquisimeto (1965)⁽⁵¹⁾ 'no pudieron' encontrar 'correlación' anatomopatológica entre la clínica de la enfermedad de Chagas y la miocarditis crónica que observaron en sus series de necropsias. Doehnert e Motta, sumando sus datos a los de K. Brass (4.006 autopsias, 1955-1958), encontraron un 15,1% de frecuencia de miocarditis crónica en las autopsias del Estado Lara, y un 31,0% en las del Estado Carabobo. Destacaron el hecho de que sólo 3 casos de nidos de Leishmania (amastigote) de T. cruzi fueron encontrados en la serie que autopsiaron, en dos niños y en un joven de 19 años.⁽⁵¹⁾

     Más aún, nuestras investigaciones en LabMICE no solamente concuerdan sino que complementan las publicadas por los anatomopatólogos Salfelder y colaboradores, sintetizadas en 1985(52) y 1988,⁽⁵³⁾ quienes, desde los años sesenta del siglo XX, describieron la cardiopatía crónica que observaban como 'miocarditis crónica anatomopatológicamente indeterminada en cuanto a su etiología'. Salfelder (comunicación personal, 1982) sintetizó su experiencia personal de 30 años de observaciones anatomopatológicas como sigue:

     "Desde 1952 a 1977, entre 7.000 autopsias, el miocardio ha sido sistemáticamente examinado (entre tres y cinco cortes tisulares) tanto en los corazones macroscópicamente afectados como en los aparentemente sanos. Cerca de 300 (4,2%) presentaron miocarditis, 90% fueron miocarditis crónica con infiltraciones celulares y fibrosis; y el 10% fueron miocarditis aguda con signos inflamatorios pero sin fibrosis. Sólo dos casos (ambos crónicos) presentaron nidos de amastigotes que corresponden a 'verdadera' miocarditis chagásica."⁽¹¹⁾

     Salfelder nunca detectó T. cruzi en órganos digestivos, ni encontró megaesófago ni megacolon en sus observaciones anatomopatológicas.⁽¹¹⁾

     Para diferenciar los aspectos anatomopatológicos entre la miocarditis crónica y la aguda, Sauerteig publicó, con base en su serie de necropsias en Barinas, que la miocarditis aguda chagásica sí produce cierto exceso de mortandad cardiovascular en la población de los llanos de Venezuela, pero se dio cuenta que no constituía un problema de salud pública.⁽⁵⁴⁾

     Basándonos en la revisión sucinta que presentamos en este artículo, se puede razonablemente concluir que no hay evidencia de que las manifestaciones clínicas o las anatomopatológicas presentes en los chagásicos crónicos correspondan a alguna cardiopatía crónica específica que esté asociada con la serología positiva a T. cruzi (Chagas crónico). Se deja constancia de que no se hace referencia a las manifestaciones clínicas, electrocardiográficas y anatomopatológicas que se observan en un grupo de miocarditis aguda, en las cuales la asociación con la infección por T. cruzi en el medio rural venezolano es suficientemente clara.⁽⁵⁴⁾

Revisión Crítica de las Investigaciones de Diego Dávila y Colaboradores en Mérida

     Al comenzar sus investigaciones, Dávila y colaboradores tenían claro que en los pacientes con enfermedad cardíaca chagásica crónica hay, sin duda, alteraciones del sistema nervioso autónomo cardíaco, y sabían que esas alteraciones se caracterizan por una disminución del tono parasimpático cardíaco. Por ese motivo también tenían claro que el problema a dilucidar no es si existen o no existen estas alteraciones en el sistema nervioso autónomo cardíaco en los enfermos chagásicos crónicos, lo que ya habían estudiado Mott y Hagstrom en 1965.⁽⁵⁵⁾ Para Oliveira, la cardiopatía chagásica constituiría un modelo natural de denervación del sistema nervioso intrínseco del corazón.⁵⁶ Por ello, Dávila y colaboradores centraron su principal objetivo de investigación en determinar cuál es la naturaleza de esas lesiones y cuál es el momento en la historia natural de la enfermedad de Chagas en que se detectan esas alteraciones.⁽⁵⁷⁾ Este problema a dilucidar ya había sido replanteados por Oliveira y Marin-Neto en 1989.⁽⁵⁸⁾ En otras palabras, cuando Dávila y colaboradores iniciaron sus investigaciones clínicas en grupos humanos, buscaban determinar si las alteraciones parasimpáticas que se observan en los chagásicos crónicos pueden explicarse como debidas a la acción del T. cruzi, o si por el contrario deben ser consecuencia de la progresión de la enfermedad cardíaca per se.^{57, 58}

     Dávila y colaboradores sabían, además, que la gran mayoría de los investigadores admitía que la disminución del tono parasimpático cardíaco era común en los chagásicos cardiópatas crónicos y que se aceptaba que correspondía a una alteración primaria, específica e irreversible. Los investigadores brasileños Köberle en 1974,⁽⁵⁹⁾ y Amorim e colaboradores en 1982,⁽⁶⁰⁾ se habían ocupado de estudiar el sistema parasimpático cardíaco en la enfermedad de Chagas. Esos autores habían interpretado que las neuronas parasimpáticas cardíacas eran destruidas por el T. cruzi durante la fase aguda de la enfermedad.^(59,60) Sin embargo, Dávila y colaboradores sabían además que en los enfermos cardiópatas crónicos no chagásicos también se había observado reducción en el número de neuronas parasimpáticas cardíacas, pero en ellos se conocía que era un hallazgo tardío e inespecífico⁽⁵⁷⁾. En efecto, Amorim y colaboradores, en 1982, habían publicado que en los pacientes cardiópatas crónicos no chagásicos se observa igualmente reducción del número de neuronas vagales cardíacas.^(60,61) En cuanto a lo que corresponde a su línea de investigación, Dávila y colaboradores reflexionaron que si admitían que las alteraciones parasimpáticas fueran 'primarias', deberían estar presentes en todos los pacientes chagásicos crónicos que hubieran sobrevivido a la fase aguda de la miocarditis. Para su 'sorpresa', Casado, Dávila y colaboradores, en otra de sus investigaciones, observaron que menos de la mitad de los pacientes chagásicos crónicos cardiópatas que estudiaron tenían evidencias funcionales de alteraciones parasimpáticas cardíacas.⁽⁶²⁾ Por ello a Dávila y colaboradores les resultó pertinente preguntarse, ¿por qué si las alteraciones parasimpáticas son primarias y específicas, no están presentes en todos los pacientes chagásicos crónicos? En la contestación de esta pregunta tuvieron a su disposición en forma complementaria a sus investigaciones, las publicaciones de Eaton et al en un modelo animal de insuficiencia cardíaca congestiva,⁽⁶³⁾ y de Benedict con su estudio sobre la disfunción ventricular izquierda.⁽⁶⁴⁾ Siguiendo esa misma línea de investigación, Dávila y colaboradores estudiaron la función ventricular izquierda, en relación con la atropina,⁽⁶⁵⁾ la actividad de la renina plasmática,⁽⁶⁶⁾ y de la norepinefrina plasmática como prueba de función y de actividad de los sistemas parasimpático y simpático, respectivamente, en la enfermedad de Chagas.⁽⁶⁷⁾ Además, Fuenmayor y colaboradores propusieron la maniobra de Valsalva como test para determinar el estatus funcional de la inervación cardíaca en la miocarditis chagásica crónica.⁽⁶⁸⁾ Dávila y colaboradores sugirieron que para responder la pregunta de por qué las alteraciones parasimpáticas no estaban presentes en todos los chagásicos crónicos, habría que demostrar la presencia o ausencia de daño miocárdico o de fibrosis miocárdica a la vez que cuantificar el grado de dilatación ventricular izquierda en los pacientes chagásicos. Tenían claro que la determinación de la extensión de la fibrosis miocárdica por sí misma, sea cual sea su etiología, puede dar lugar a alteraciones del sistema parasimpático cardíaco.

     En consecuencia, para estimar la línea de investigación de la neuropatía cardíaca, Dávila y colaboradores se plantearon el problema del estudio conjunto de la enfermedad de Chagas y la neuropatía.^(69,70) Por ello estudiaron la inervación parasimpática cardíaca en pacientes con aneurisma apical del ventrículo izquierdo.⁽⁷¹⁾ También estudiaron los mecanismos de control cardíaco autonómico en la enfermedad cardíaca en relación con las implicaciones terapéuticas que el uso de digital y otras drogas pudieran tener en la práctica clínica.⁽⁷²⁾ Es de resaltar que ya Losa y colaboradores en 1980 habían publicado que el nivel de la norepinefrina plasmática 'es un marcador' de la disautonomía progresiva que se observa en la cardioneuropatía chagásica.⁽⁷³⁾

     Es decir que Dávila y colaboradores, cuyos trabajos hemos analizado críticamente en su conjunto, utilizaron la cine-ventriculografía izquierda para determinar la presencia o ausencia de daño miocárdico y su posible relación con las alteraciones autónomas en pacientes chagásicos crónicos. Más aún, observaron que estas alteraciones se correlacionan con el grado de dilatación ventricular izquierda.⁽⁶⁷⁾ Al analizar los resultados, Dávila y colaboradores se dieron cuenta de que el daño miocárdico aparece antes de que se detecten las alteraciones parasimpáticas cardíacas.^(60,61)

     Para explicar el mecanismo de progresión de la insuficiencia cardíaca, Parker propuso, en 1992, la hipótesis neurohormonal como una teoría que fuera plausible para entender el problema en su conjunto.⁽⁷⁵⁾ Por otra parte, como ya dijimos, Losa y colaboradores, en Argentina, habían postulado, en 1980, que los pacientes chagásicos crónicos tienen una disautonomía simpática primaria y sistémica,⁽⁷³⁾ y defendían que esa disautonomía es particularmente evidente en las fases avanzadas de la enfermedad chagásica crónica, lo que corresponde a decir que es cuando los pacientes tienen ya síntomas de insuficiencia cardíaca.⁽⁷³⁾ Con base en lo anterior, Dávila y colaboradores se hicieron una nueva pregunta, ¿cómo puede un paciente chagásico en insuficiencia cardíaca retener sal y agua, y además aumentar la resistencia vascular periférica, si fuera cierto que tuviera denervación simpática cardíaca y sistémica? Para responder esta otra interrogante, los investigadores estudiaron el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la norepinefrina plasmática y el estado del sistema simpático en pacientes chagásicos en diferentes estadios evolutivos de la enfermedad.⁽⁷⁴⁾

     Encontraron que estos dos sistemas neuroendrocrinos se activan gradualmente a medida que la enfermedad cardíaca progresa en los chagásicos crónicos. En otras palabras, observaron que estos dos sistemas neuroendocrinos se comportan de la misma manera en los pacientes chagásicos que en los pacientes no chagásicos, lo que coincide con la hipótesis neurohormonal propuesta por Packer.⁽⁷⁵⁾

     Dávila y colaboradores avanzaron más todavía cuando se plantearon el reto de continuar investigando a partir del siguiente razonamiento: Si fuera cierta la teoría brasileña sobre la denervación parasimpática,^(58,59) y si estuviera de acuerdo con la posición de los investigadores argentinos sobre la disautonomía simpática,⁽⁷³⁾ se esperaría que los digitálicos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tuvieran efectos deletéreos sobre la cardiopatía de los pacientes chagásicos crónicos sintomáticos. Sin embargo, cuando observaron el efecto del uso de la digital y el enalapril en pacientes chagásicos con insuficiencia cardíaca severa, pusieron en evidencia que la respuesta clínica y bioquímica a esos fármacos fue favorable, y que, además, es similar a la que presentaron los pacientes no chagásicos que procedían de las mismas zonas geográficas.⁽⁷⁶⁾

     Finalmente, Dávila y colaboradores, al darse cuenta de que en la gran mayoría de los pacientes chagásicos no es posible documentar el antecedente de haber padecido miocarditis chagásica aguda, que es lo que se ha supuesto que sería el punto de partida para la destrucción de las neuronas parasimpáticas cardíacas, diseñaron un estudio que les permitió observar la respuesta cardíaca a la maniobra de Valsalva en un grupo de pacientes que tenían antecedentes inequívocamente demostrados de miocarditis chagásica aguda, ya que cuando habían sido estudiados a su ingreso se les había encontrado parásitos en las biopsias miocárdicas.⁽⁷⁷⁾ Observaron que la respuesta de la frecuencia cardíaca fue similar en el grupo de pacientes chagásicos que entre los pacientes que se estudiaron en el grupo de comparación, quienes no tenían antecedentes de miocarditis chagásica aguda.⁽⁷⁷⁾

     Con base en los hallazgos que obtuvieron, y teniendo en cuenta su concordancia con los resultados de los otros investigadores ya comentados, Dávila y colaboradores llegaron a la conclusión de que las alteraciones parasimpática y simpática de los pacientes chagásicos son muy probablemente tardías, compensatorias y reversibles, lo que es contrario al criterio que se ha venido teniendo de que son primarias, específicas e irreversibles. En consecuencia, los investigadores resaltan que los mecanismos de control autónomo cardíaco de los pacientes chagásicos se alteran por la progresión de la enfermedad cardíaca per se, y no por acción directa del T. cruzi sobre las neuronas parasimpáticas del miocardio. Esto está de acuerdo con las observaciones anatomopatológicas que los investigadores germano-venezolanos habían publicado entre 1937 y 1985. (Jaffé y colaboradores,^{(34,38,42,43)} Brass,^(46-50) Doehnert e Motta,⁽⁵¹⁾ y Salfelder y colaboradores).^(52-53)

     Finalmente, al considerar la plausibilidad de que la disfunción autonómica cardíaca estuviera asociada a una reacción inmunológica que fuera 'propia' de la enfermedad chagásica crónica, Dávila y colaboradores argumentan que si esa patogenia fuera sustentable, deberían observarse diferencias en las alteraciones simpáticas o parasimpáticas que se ven en los cardiópatas chagásicos en comparación con las alteraciones que se observan en los cardiópatas no chagásicos. Con esta inquietud, y quizá sin tenerlo como conocimiento explícito, las investigaciones de Dávila y colaboradores probablemente respondieron a las inquietudes que se habían planteado y que habían investigado R. Jaffé y colaboradores desde 1937(32) hasta 1963,^{(36,37,39-41)} y C. Kozma e B. Drayes (1961).⁽⁴⁵⁾ Sin embargo, ya K. Brass en 1954, quien si era conocedor de los trabajos de Jaffé, había llamado 'miocardiopatía idiopática'^(46,47) o miocarditis crónica,^(48,50) y Doehnert e Motta,⁽⁵¹⁾ y Salfelder y colaboradores habían llamado 'miocarditis crónica anatomopatológicamente indeterminada en cuanto a la etiología'.^52,53 En forma parecida, D. Novoa-Montero la había calificado como miocardiopatía crónica endémica rural venezolana,^(11-13) y la ubicó como patología independiente de la miocardiopatía chagásica.¹²

     El concepto de patología independiente de la cardiopatía en el Chagas crónico surgió pues sobre la base de los estudios en el campo anatomopatológico, en el campo de las investigaciones clínico-epidemiológicas, y de las clínico-cardiológicas. Incluso está sustentada en el campo experimental por el trabajo realizado por A. Ollarves, D. Dávila y otros.⁽⁷⁸⁾ En efecto estos investigadores estudiaron el modelo rata en la aparición de la miocarditis inducida por parásitos (T. cruzi) obtenidos de la sangre de ratones y de las heces de R. prolixus. En ese experimento evidenciaron que la infección aguda por T. cruzi provoca una taquicardia sinusal que es transitoria.⁽⁷⁸⁾

     Finalmente, para Dávila y colaboradores la aproximación a la respuesta negativa con respecto a la patogenia inmunológica, en la cardiopatía chagásica crónica, la descartan considerando que es un hecho suficientemente conocido y estudiado que la sola existencia de cardiopatía crónica, independientemente de la etiología, es razón suficiente para provocar alteraciones simpáticas y parasimpáticas, tanto en los cardiópatas chagásicos como en los no chagásicos, como había sido publicado por Eckberg y colaboradores⁽⁷⁹⁾ en 1971, y Goldstein y colaboradores⁽⁸⁰⁾ en 1975. Dávila y colaboradores, en el 2002, escribieron una carta al editor del International Journal for Parasitology que resume su posición e inquietudes sobre la patogénesis de la enfermedad chagásica crónica. Allí discuten el problema de la persistencia del parásito y las respuestas autoinmunes versus el remodelamiento cardíaco y la activación neuronal.⁽⁸¹⁾ Posteriormente, también en 2002, Dávila y colaboradores pusieron en evidencia que los bloqueadores beta adrenérgicos, que son antagonistas por excelencia de los efectos cardiotóxicos de la noreprinefrina, poseen una acción favorable sobre el proceso de remodelación cardíaca, y por ende sobre la evolución de la historia natural de la enfermedad cardíaca chagásica crónica.⁽⁸²⁾ Recomendamos a los interesados que lean con atención esos dos artículos, y que también estén atentos a cualquier respuesta que otros investigadores hagan a los tópicos expuestos en esa carta al editor y al trabajo citado, de modo que puedan formarse un criterio propio sobre la posición de este grupo de vanguardia en la investigación de esta endemia en Venezuela y en Sudamérica.

Conclusiones

     Al presentar en forma sucinta los resultados y las inferencias que se hicieron en los trabajos del grupo de investigaciones en LabMICE, y al examinar críticamente los resultados que en forma paralela obtuvieron y las inferencias que se hicieron en los trabajos de Dávila y colaboradores (ambos grupos de investigación pertenecen a la Universidad de Los Andes, Venezuela), y al integrarlos con los hallazgos anatomopatológicos ya clásicos en Venezuela, llegamos a formular una inferencia sólida que nos parece plausible para sustentar la idea de que tanto desde el punto de vista de la salud pública, como desde el punto de vista de la clínica per se, los conceptos tradicionales de la 'malignidad' pronóstica de la cardiopatía en la enfermedad de Chagas crónica deben ser reevaluados. Este planteamiento ya había sido propuesto para que fuera revisado tanto en el aspecto de la depleción neuronal,⁽⁸³⁾ como en el histopatológico⁽⁸⁴⁾ por Rossi y colaboradores en 1994; y también había sido sugerido para que se haga la reevaluación diagnóstica de la cardioneuropatía chagásica, por Rossi y Matturri en 1996.⁽⁸⁵⁾

     Con ese norte en mente, esperamos que los microbiólogos, parasitólogos (y especialmente los clínicos) entiendan que un mensaje de esperanza se vislumbra en cuanto a la implicaciones prácticas que el estado actual del conocimiento sobre la enfermedad chagásica puede tener en el pronóstico y el tratamiento individual de la cardiopatía crónica en la población adulta de seropositivos a T. cruzi en Venezuela, y quizá de Suramérica.

     Sin embargo, el lector de este artículo debe tener en cuenta que un nuevo reto para la investigación lo constituye el estudio de la cardiopatía crónica endémica rural per se, que se detecta como relativa alta prevalencia en forma asintomática al realizar estudios epidemiológicos en grupos de adultos en comunidades rurales de Venezuela.^(11,13) Pero ya esto no les concierne directamente a los parasitólogos-microbiólogos, y sí lo es para los clínicos, para los epidemiólogos clínicos y para directores y personal de campo que trabaja en los servicios de salud pública en Venezuela, y probablemente en varios países latinoamericanos.

    El staff de LabMICE ofrece a todos los investigadores nacionales y extranjeros un voluminoso banco de datos clínico-epidemiológicos que se recogieron en cerca de 3.000 adultos que viven en más de 100 lugares poblados del Estado Trujillo (trabajo que originalmente fue subsidiado por el TDR-WHO/OMS-840487 y por el CDCHT-ULA M375-91). Todos esos adultos fueron encuestados, y muchos han sido reencuestados y/o examinados clínicamente. En ese laboratorio epidemiológico comunitario mantenido por el staff de LabMICE existen datos que permiten establecer 4 categorías o grupos de adultos, que fueron categorizados según las encuestas iniciales: (1) seronegativos a T. cruzi y electrocardiográficamente (y en un subgrupo clínicamente) normales; (2) seronegativos a T. cruzi y electrocardiográficamente (y en un subgrupo clínicamente) normales; (3) seropositivos a T. cruzi y electrocardiográficamente (y en un subgrupo clínicamente) normales; y (4) seropositivos T. cruzi y electrocardiográficamente (y en un subgrupo clínicamente) anormales.

     Esas categorías clínico-epidemiológicas grupales, están a la disposición de los investigadores de Venezuela y del mundo para que desarrollen investigaciones (en base ciega) y contesten casi todas las preguntas que puedan quedar pendientes sobre lo que se ha de deslindar entre el mito y la realidad de las teorías y procedimientos que hasta ahora se han acumulado sobre esta enfermedad, descrita por vez primera hace 92 años, por C. Chagas.^(1,2) Así lo comenzó a plantear D. Novoa Montero en 1995.⁽⁸⁶⁾ La potencia heurística y epistemológica que este banco de datos y las investigaciones adicionales que con ellos y sobre ellos se realicen, aportarán sin duda alguna, soluciones prácticas que deberán aplicarse en el ejercicio clínico y en la práctica de la salud pública en Latinoamérica.

     ¡Bienvenidos serán todos los investigadores que manifiesten su deseo de usar nuestro banco de datos!

Agradecimientos

El procesamiento de palabras en computadora y la paciente edición y corrección del texto hasta su versión final, lo realizó la T.S.U. María Osleida Mercado Dávila, Secretaria del Laboratorio Multidisciplinario de Investigación Clínico Epidemiológica (Lab-MICE) y Racely Sánchez. Parte del soporte económico provino del CDCHT-ULA, a través del Programa de Apoyo Directo a Unidades de Investigación CVI-ADG-M-01-95.

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