Valorando los microorganismos.

Evaluating microorganisms.

Manzi LV*, Mayz JC**.

* Universidad Central de Venezuela, Escuela de Medicina, Facultad de Bioanálisis, Cátedra de Microbiología, Caracas.

** Universidad de Oriente, Laboratorio de Rizobiología, Campus "Juanico", Maturín, Edo. Monagas, Venezuela.

RESUMEN

    En este artículo se hace una reseña de los microorganismos pertenecientes a los dominios Archaea, Bacteria y Eucarya, productores de metabolitos secundarios bioactivos con propiedades farmacológicas o agrícolas. Además, se especifican los efectos de algunos compuestos en humanos, animales y plantas, y en varios casos se describe su mecanismo de acción. En general, se discute sobre el potencial de los microorganismos como proveedores de compuestos benéficos, y en particular, de esos que habitan ambientes extremos y marinos. Finalmente, se hace referencia a casos de biopiratería de microorganismos por grandes compañías biotecnológicas, como un alerta a los científicos.

ABSTRACT

    In this article, a brief description is made of microorganisms belonging to the domains of Archaea, Bacteria and Eucarya, providers of secondary bioactive metabolites with pharmacological and agricultural applications. Furthermore, specifications are given on the effects of some compounds on humans, animals and plants, and, in some cases, their action mechanism is described. In general, the discussion is about the potential of microorganisms as providers of beneficial compounds, particularly about those that inhabit extreme and marine environments. Finally, reference is made on cases of microorganisms biopiracy carried out by large biotechnological firms as an alert to scientists.

Palabras-clave: Microorganismos, metabolitos secundarios, compuestos bioactivos, biopiratería.

INTRODUCCIÓN

    Los microorganismos fueron descubiertos hace unos 300 años por van Leeuwenhoek, pero la mayoría de la investigación microbiológica ha ocurrido en los últimos 100 años, iniciada con Louis Pasteur y Robert Koch, líderes en el desarrollo de la disciplina.

    Los microorganismos viven en ambientes naturales, donde su crecimiento es afectado tanto por las interacciones con otras poblaciones (sinergísticas, antagónicas, etc.) como por las características físicas y químicas de su entorno. Consecuencia de esas interacciones, se producen metabolitos secundarios, con actividades biológicas variadas, que juegan un papel importante en su sobrevivencia.

    A través de la historia, la humanidad ha confiado en la naturaleza como fuente de alimento, cobijo, medicinas, etc., siendo los vegetales la base de estos sustentos. El primer registro sobre medicina tradicional se escribió en Mesopotamia, y data del año 2000 a. C., donde se describen alrededor de mil compuestos derivados de vegetales (1). Entre 40 y 50% de la drogas actualmente en uso, incluyendo muchos de los antitumorales y agentes antiinfectivos, tienen su origen en productos naturales de plantas o microorganismos (2).

    El descubrimiento de la penicilina por Fleming, en 1929, y el amplio uso de este antibiótico en los años 40, abrieron una nueva era en medicina y promovieron las intensivas investigaciones de la naturaleza como fuente de compuestos bioactivos. La identificación y caracterización biológica y molecular de microorganismos útiles como agentes de biocontrol, productores de compuestos bioactivos o sustitutos de antibióticos, ha sido de gran interés para la medicina y la agricultura moderna y ecocompatible. En este contexto, se han evaluado microorganismos, se han aislado y caracterizado química y biológicamente metabolitos secundarios, y se ha estudiado el papel que éstos juegan en el control de enfermedades y en las respuestas de defensa (3, 4).

    La importancia de los microorganismos en la naturaleza es enfatizada por Dan Drell, director del Programa de Genómica Microbiana del Departamento de Energía de los Estados Unidos, cuando señala "La mayoría de la gente... no aprecia el papel de los microorganismos. Ellos operan el planeta, nosotros no. Yo pienso que merecen más atención" (5).

    En el presente artículo se hace una reseña de los microorganismos productores de compuestos bioactivos con propiedades farmacológicas o agrícolas. Además, se especifican los efectos de algunos compuestos en humanos, animales y plantas, y en varios casos se describe su mecanismo de acción.

MEJOR SALUD, MEJOR AMBIENTE

    De los microorganismos pertenecientes a los dominios Archaea (microorganismos diversos), Bacteria (bacterias) y Eucarya (plantas, hongos y animales) se han aislado numerosos compuestos con actividad biológica, entre los que se incluyen: antibióticos, inhibidores enzimáticos, agentes farmacológicos e inmunológicamente activos, toxinas, pesticidas, herbicidas, antiparasitarios, sinergísticos, hormonas, factores de crecimiento, ionóforos, antioxidantes, biosurfactantes y radioprotectores, que han servido de sustento a la industria agrícola, farmacológica y biotecnológica.

Archaea

    Este dominio incluye microorganismos de varias clases, siendo la mayoría extremófilos, es decir, viven en los límites ambientales de la vida. Comprende: halófilos (salinas y cuerpos de agua muy salados), termófilos (fuentes termales de alta temperatura), termoácidos (pH ácido y alta temperatura), sicrófilos (aguas frías) y piezófilos (alta presión hidrostática). Los microorganismos de estos ambientes son principalmente proveedores de enzimas (extremozimas), las cuales son usadas en procesos industriales de altas o bajas temperaturas, o de pH extremo. Para 1993, la venta mundial de enzimas fue de alrededor de un millón de dólares. Además, los extremófilos son suministradores de edulcorantes, de compuestos para el diagnóstico de enfermedades infecciosas y genéticas, de halocinas (a semejanza de las bacteriocinas inhiben el crecimiento de las especies relacionadas), antibióticos y funguicidas (6-8). Más recientemente, se ha encontrado la producción de material adhesivo por bacterias extremófilas del parque Yellowstone, en Estados Unidos, que ha aumentado el interés sobre estos microorganismos, por el probable uso del material como pegamento en ambientes acuáticos (9). De estos grupos, se señala a los halófilos como los de mayor potencial por ser los más manipulables (10).

    Actualmente existe un interés creciente en secuenciar el genoma de extremófilos, a fin de conocer los mecanismos de resistencia a los ambientes extremos donde habitan. Tal es el caso señalado por Pray (5): conocer los dispositivos genéticos usados por la bacteria Deinococcus radiodurans para resistir la radiación extrema podría generar medios para limpiar el suelo y las fuentes de agua de los desechos radioactivos generados por la Guerra Fría. La limpieza convencional cuesta cientos de millardos de dólares.

BACTERIA

    Bacterias. En los últimos años ha crecido la preocupación por el uso de antibióticos en la producción de animales domésticos, y el riesgo potencial implícito de selección de bacterias resistentes. El reporte de la Academia Americana de Microbiología, de noviembre del año 2002, clama por esfuerzos para desarrollar nuevos métodos agrícolas y reducir la dependencia de los antibióticos, tales como el uso de bacterias de exclusión. Éstas producen compuestos antimicrobianos no dañinos para los animales y los humanos (11). Un ejemplo se describe a continuación:

    En el ganado, bajo ciertas condiciones dietéticas (especialmente dietas altas en granos) puede acumularse lactato en el rumen y disminuir su pH (indigestión ácida), lo que disminuye la ingesta de alimentos y, consecuentemente, reduce la producción. Durante muchos años se han usado antibióticos ionóforos para reducir las bacterias fermentativas y minimizar la acumulación de lactato, en interés de mantener una producción eficiente. Los ácidos orgánicos malato, fumarato y aspartato, son potencialmente una alternativa a los antibióticos ionóforos, al estimular en vez de inhibir poblaciones microbianas del rumen. Los tres ácidos orgánicos estimulan 4 a 10 veces la utilización de lactato por la bacteria del rúmen Selenomonas ruminantium. Así, al alterarse la población microbiana fermentativa con predominancia de S. ruminantium, ocurre un efecto similar al producido por el antibiótico ionóforo; es decir, reducción del lactato e incremento del pH (3).

    Así mismo, en la medicina humana se vigila la resistencia bacteriana a los antibióticos, existiendo en varios países, incluyendo Venezuela, programas de vigilancia, que forman parte del Sistema Internacional de Vigilancia de la Resistencia (WHONET, por sus siglas en inglés) dependiente de la Organización Mundial de la Salud. Revisiones de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos en Venezuela fueron publicados por Brito et al. (12) y Comegna et al. (13). El aumento de la resistencia bacteriana a nivel mundial ha alentado a las grandes compañías y a los investigadores a la búsqueda de nuevos antibióticos y a la secuenciación de los genomas de las bacterias patógenas.

    Los actinomicetos y estreptomicetos son los grupos bacterianos más productores de compuestos antimicrobianos, de agentes quimioterapéuticos contra cáncer, inmunomoduladores e inhibidores enzimáticos. Los antibióticos antitumorales más importantes, que incluyen miembros de la antraciclina y del ácido aureólico, bleomicina, actinomicina y mitomicina fueron aislados de especies de Streptomyces (14-16). De mixobacterias del suelo han sido aislados compuestos con propiedades antimicobacteriales; entre estos: pelasoreno, sorafeno clorinado, dihidrocrocacina, mixotiazol, etc. (17).

    Recientemente, se ha encontrado que toxinas (ST) liberadas por Escherichia coli, causante de diarrea en humanos, producen un efecto benéfico en las personas con cáncer de colon, al activar el receptor guanidil ciclasa C (GCC) en las células metastásicas. Pitari et al. (18) sostienen que cuando las ST se unen a la GCC en la superficie de las células cancerígenas se produce GMP cíclico, el cual en turno abre un canal de influjo de calcio, que imparte una señal que causa una reducción del crecimiento de las células cancerígenas.

    Quizás el biopesticida más conocido y más ampliamente usado es Bacillus thuringiensis (Bt), una bacteria del suelo que produce proteínas insecticidas durante la esporulación, de la cual existen cientos de cepas, cada una creadora de una protoxina insecticida única, que es desdoblada por una proteasa intestinal en el insecto desencadenando una toxina activa (proteína cristal o delta-endotoxina), la cual actúa como antialimentario. Algunas Bt delta-endotoxinas tienen una toxicidad parecida a los pesticidas organofosforados, siendo disímiles a éstos por ser muy específicas, seguras para la mayoría de los insectos beneficiosos y otros animales, biodegradables y no persistentes en el ambiente. Por muchos años, Bt fue aplicado a las plantas en forma de spray, pero desde 1996 un amplio rango de cultivos han sido genéticamente modificados para que expresen la delta-endotoxina, de tal manera que los insectos puedan ser eliminados al alimentarse del cultivo (19, 20).

    Últimamente se ha demostrado que las Bt delta-proteínas son también tóxicas para nemátodos, incluyendo nemátodos de rata. Este descubrimiento abre la vía para el desarrollo de un medio económico y ambientalmente seguro para controlar nemátodos, los cuales destruyen cultivos económicos valorados en millones de dólares, causan enfermedades debilitantes en ganado y mascotas, e infestan a más de un cuarto de la población mundial. Las principales enfermedades en humanos producidas por nemátodos incluyen ascariasis, anquilostomiasis y elefantiasis, las cuales afectan respectivamente alrededor de 1,5; 1,3 y 120 millardos de personas en el mundo (21).

EUCARYA

    Hongos. La agricultura está continuamente sometida a cambios por las nuevas introducciones, a fin de complacer la preferencia de los consumidores o por principios éticos. Esto es particularmente cierto en la protección de cultivos, donde el consenso global es reducir el uso de los pesticidas químicos. Esto ha abierto las oportunidades para el cambio de estrategias, a la luz de nuevos y benignos herbicidas y pesticidas, donde particularmente los hongos ofrecen un considerable potencial.

    Una estrategia muy usada es el reemplazo de una parte de la dosis del herbicida comercial por un micoherbicida. Actualmente existen productos comerciales disponibles de hongos microscópicos para uso en la protección de cultivos. Las toxinas producidas por algunos hongos patógenos de plantas han sido estudiadas, con la finalidad de usarlas como herbicidas; entre éstos Ascochyta, Phoma, Alternaria y Fusarium. Recientemente se han aislado los compuestos ascaulotoxina y trans-4-aminoprolina de Ascochyta caulina, con actividad herbicida contra Chenopodium album, y Fusarium larvarum ha mostrado ser efectivo como biocontrol de Schizaphis graminum, una de las más importantes pestes de cereales alrededor del mundo. Adicionalmente, algunos de los metabolitos secundarios han mostrado ser potentes funguicidas, los cuales pueden esparcirse a través de las grietas del suelo y actuar naturalmente. Alrededor de 24 fungicidas naturales han sido comercializados en los últimos 40 años, entre los que pueden citarse polioxinas, blastocidina S, kasugamicina, mildiomicina y validomicina. Asímismo, algunos de los compuestos involucrados en el metabolismo secundario han mostrado ser eficientes nematicidas y antihelmínticos (4, 22-24).

    La edad de oro de los antibióticos comprende el período de los años 40 a los 70, que comenzó con el aislamiento de la penicilina del hongo filamentoso Penicillium notatum, por Fleming, en 1929, cuya historia ha sido bien detallada por Mateles (25). En 1948 se produjo otro gran descubrimiento, la cefalosporina C, un antibacteriano de amplio espectro, producido por Cephalosporium acremonium, un hongo marino. En Ecopia (26) se señala, que sólo el mercado de antibióticos para el año 2002 alcanzó los 25 millardos de dólares, con un crecimiento de alrededor del 5% anual, debido a la necesidad de nuevos antibióticos y al problema de las infecciones bacterianas resistentes. Con el transcurrir de los años, son muchos los compuestos aislados de hongos con aplicabilidad en medicina, los cuales incluyen: antivirales (ilimaquinona, vidarabina, acyclovir), antibacterianos (aminoglicósidos, tetraciclinas, macrólidos y estreptograminas), antimicóticos (lipopéptidos y derivados de sordarina), antimaláricos, antihelmínticos, antineoplásicos, antidiabéticos y agentes reductores del colesterol (mevinolina) (1, 27, 28).

    Algas. Los efectos benéficos de las microalgas fueron primero mostrados en Venezuela en los años 40 por los científicos Jorgensen y Convit, cuando suministraron concentrados de Chlorella a individuos leprosos y se observó su mejoría (29).

    Se reportan más de cien compuestos bioactivos provenientes de algas microscópicas, principalmente del grupo de las cianobacterias. Entre éstos, terpenoides, compuestos de biogénesis mixta y compuestos variados, cuyas actividades incluyen propiedades farmacológicas (citotóxicos contra células tumorales, antimicrobianos, antivirales, etc.), y propiedades de significación ecológica o agronómica (actividad antialimentaria contra predadores marinos, fungicida o insecticida) (30). Entre otros se pueden mencionar: metilicaconitina, insecticida aislado de Delphinium; beta-caroteno, sustancia ampliamente demostrada como protectora contra el cáncer cuando es consumida a través de la fuente natural, aislada principalmente de Dunaliella, Chlorella y Spirulina; laxaficina, antimicótico aislado de Anabaena laxa; cianovirina-n, antiviral aislado de Nostoc ellipsosporum, con propiedades contra el virus de inmunodeficiencia de humanos (HIV), simios (SIV) y felinos (FIV); calcio-espirulano, aislado de Spirulina platensis, ha mostrado actividad antiviral contra herpes simplex virus tipo 1, citomegalovirus humano, virus del sarampión, virus de la parotiditis y virus de la influenza A (31-36).

    Algunos compuestos producidos por microalgas han servido en estudios médicos y han permitido la comprensión de ciertos mecanismos de acción. Como ejemplo, cabe mencionar la saxitoxina y la tetradotoxina, elaboradas por dinoflagelados, y que provocan el envenenamiento paralítico; son utilizadas en los estudios neurofisiológicos y neurofarmacológicos, y han permitido entender el papel de los canales de sodio y la fisiología del potencial de acción en los nervios (8, 37).

EL FUTURO

    El reporte de la Sociedad Americana de Microbiología de 1997, señala que menos del 1% de las especies bacterianas y menos del 5% de las especies de hongos son conocidas, y que millones de especies microbianas permanecen desconocidas, por lo que es grande el potencial de los microorganismos como proveedores de compuestos bioactivos útiles (38). Se espera que los microbiólogos, con las nuevas técnicas de caracterización y secuenciación genómica, lleguen a saber más de la variabilidad microbiana, lo cual proporcionaría mayor conocimiento tanto de la diversidad biológica como de la diversidad metabólica, a los fines de proporcionar compuestos nuevos con potencial terapéutico o agropecuario.

    Podría asumirse que en la poca o ninguna movilidad y en la competitividad natural que se produce en el ambiente, que requiere la producción de compuestos defensivos, están las causas de la gran producción de compuestos químicos bioactivos en microorganismos. Incluso estos últimos son capaces hasta de producir compuestos para defender el hospedero que les da protección; tal es el caso de algunas esponjas, cuyos metabolitos biológicamente activos son producidos por los microorganismos simbiontes. Se cita el alcaloide asperazina, aislado de Aspergillus niger (hongo), el cual ha mostrado ser un citotóxico contra células leucémicas en cultivo, y a alteramida A, aislada de bacterias, la cual tiene efectos contra leucemia, linfoma y carcinoma epidérmico (8).

    Es ahora cuando los microorganismos marinos, especialmente algas, hongos y bacterias, reciben atención como proveedores de compuestos bioactivos. Los microorganismos marinos son una rica fuente de productos naturales, que difieren de los microorganismos terrestres tanto en estructura química como en acciones biológicas. La búsqueda se dirige particularmente a hábitats marinos peculiares, ya sea por temperatura extrema, ausencia de luz, o elevadas presiones. Así, lugares como la Antártica, fuentes termales, los grandes bancos del Atlántico Norte son actualmente muy explorados. Solovyov (39) señala que para 1998 existían unos 8.000 productos naturales procedentes de organismos marinos, que incluían esteroides, glicósidos, quinoides, alcaloides y péptidos.

    Para ilustrar la importancia de los organismos marinos, incluyendo los microorganismos, como fuentes de productos con aplicación comercial, se puede destacar que sólo en los Estados Unidos, existen al menos unas 90 compañías investigando productos naturales de organismos marinos. Para 1998, la compañía PharmaMar había identificado 250 compuestos activos, de los cuales 30 culminaron en patentes (40). Además, en los Estados Unidos, para apoyar la investigación biotecnológica marina, el Departamento de Comercio creó el "Sea Grant Program", que busca nuevas drogas y compuestos químicos útiles al hombre. Un esfuerzo aún más ambicioso es el instaurado en Japón, donde el Instituto de Biotecnología Marina ha reunido 24 compañías grandes, con presupuestos y embarcaciones de investigación propios (41).

    En Venezuela se han adelantado acciones contra la biopiratería; así, se cuenta con la Ley de Diversidad Biológica y con la Comisión de Bioética y Bioseguridad del FONACIT y el Código de Ética y Bioseguridad respectivo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Newman DJ, Cragg GM, Kenneth MS. The influence of natural products upon drug discovery. Nat Prod Rep, 2000 17: 215-234.         [ Links ]

2. Bruckner AW. Life-saving products from coral reefs. Issues in Science and Technology on Line. Spring 2002. www.nap.edu/issues/18.3/p-bruckner. html.        [ Links ]

3. Martin SA, Alternatives to antibiotics. The Scientist, 2003, 17:17.         [ Links ]

4. National Research Council (NRC). Biopesticides and bioactive microbial metabolites. 2003. www.item.ba.crr.it/biopesti.htm.        [ Links ]

5. Pray L. Microbes rules. With a few genomes completed, some foresee a better world with bacteria. The Scientist, 2003, 17: 25-26.        [ Links ]

6. Commission on Life Science (CLS). Biobased Industrial Products: Research and Commercialisation, Priorities National Academic Press, Washington, 2000. 162 p.         [ Links ]

7. Prangishvili D, Holz I, Stieger E et al. Sulfolobicins, specific proteinaceous toxins produced by strains of the extremophilic archaeal genus Sulfolobus. J. Bacteriol, 2000, 182:2985-2988.        [ Links ]

8. Colwell RR. Fulfilling the promise of biotechnology. Biotech Adv, 2002, 20:215-228.        [ Links ]

9. Black H. Exploring the microbial world. The Scientist, 2003, 17:27-28.        [ Links ]

10. Maloney S. Extremophiles. Bioprospecting for antimicrobial. Int Med Press, 2003, 05.02. www.intmedpress. com.        [ Links ]

11. Black H. Antibiotic resistance: There may not be a single cause. The Scientist, 2002, 16:8.        [ Links ]

12. Brito A, Landaeta J, Roldá Y y Col. Resistencia de Pseudomonas aeruginosa a la gentamicina, tobramicina y amikacina en Venezuela, 2000, BSVM 20:8-14.        [ Links ]

13. Comegna M, Guzmán M, Carmona, O y Col. Resistencia bacteriana a los antimicrobianos en Venezuela- Nuevos hallazgos. BSVM, 2000, 20:11-19.        [ Links ]

14. Wu RY, Chen MH. Identification of Streptomyces strain KS35. Bot Bull Acad Sin, 1995, 36:201-205.        [ Links ]

15. Mordarski M, Lisowska E. Molecular biology of Streptomyces. Inst. Immunol. Exp. Therapy Rep, 1996-1997. p. 2.        [ Links ]

16. Omura S, Ikeda H, Ishikawa J, et al.: Genome sequence of an industrial microorganism Streptomyces avermitilis: Deducing the ability of producing secondary metabolites. Proc Natl Acad Sci, 2001, 98:12215-1222.         [ Links ]

17. Reinchenbach H, Forche E, Gerth K, et al. Biologically active secondary metabolites from micro organisms: Biology of new natural products and producers. 1997. www.bib.gbf.de/ergebnisberech/1997/english/section-c/c3/c3english.htm.        [ Links ]

18. Pitari GM, Zingman LV, Hodgson D M, et al. Bacterial enterotoxins are associated with resistance to colon cancer. Proc Nat Acad Sci, 2003, 100:2695-2699.         [ Links ]

19. Neppl CC. Managing resistance to Bacillus thuringiensis Toxins. B. A. Thesis Environmental Studies. University of Chicago, 2000, 35p.        [ Links ]

20. Deacon J. The microbial world: Bacillus thuringiensis. 2001. http://helios.bto.edu. ac.uk/bto/microbes/bt.htm.        [ Links ]

21. Wei JW, Hale K, Carta L. Bacillus thuringiensis crystal proteins that target nematodes. Proc Nat Acad Sci, 2003, 100: 2760-2765.        [ Links ]

22. Anke H, Sterner O. Nematicidal metabolites from higher fungi. Curr Org Chem, 1997, 1:395-414, 1997.        [ Links ]

23. Butt TM. Fungal biological control agents. Pesticide Outlook, 2000, 11:186-19.         [ Links ]

24. Hewitt G. New modes of action of fungicides. Pesticide Outlook, 2000, 11:28-32.        [ Links ]

25. Mateles RI. Penicillin: A Paradigm for Biotechnology. Candida Corp, Chicago, 1998, USA, 114p.        [ Links ]

26. Ecopia: FactSheet Q3, 2002. www. ecopia.com.        [ Links ]

27. Cragg GM, Boyd MR, Khanna R, et al. International collaboration in drug discovery and development; the NCI experience. Pure Appl Chem, 1999, 71: 1619-1633.         [ Links ]

28. LingT, Poupon E, Rueden E, Kim S, Theodorakis E. Unified synthesis of quinone sesquiterpenes based on a radical decarboxilation and quinone addition reaction. J Am Chem Soc, 2002, 124: 12261-12267.         [ Links ]

29. Bewicke D, Potter BA. Chlorella: The Emerald Food. Roning Publ., California, USA, 1984, 128 p.        [ Links ]

30. Tringali C. Bioactive metabolites from marine algae. Recent results. Curr. Org. Chem, 1997, 1:375-394.        [ Links ]

31. Frankmolle WP, Larse LK, Caplan FR, et al. Antifungal cyclic peptides from the terrestrial blue-green alga Anabaena laxa. I. Isolation and biological properties. J Antibiot, 1992, 45: 1451-1457, 1992.         [ Links ]

32. Hayashi T, Hayashi K, Maeda M, Kojima I. Calcium spirulan, an inhibitor of enveloped virus replication, from a blue-green alga Spirulina platensis. J. Nat Prod, 1996, 59:83-87.         [ Links ]

33. Gandhi MJ, Boyd MR, Yang GG, Vyas GN. Properties of cyanovirin-N (CV-N): Inactivation of HIV-1 by sessile cyanoirin-N (SCV-N). Dev. Biol, 2000, 102:141-148.         [ Links ]

34. Brimble MA. The synthesis of potential chemotherapeutic agents based on leads from nature. FACS Newsletter 2, 2001. www.facs-as.org.        [ Links ]

35. Botos I, O’Keefe BR, Shenoy SR, et al. Structure of the complexes of a potent anti-HIV protein cyanovirin-N and high-mannose oligosaccharides. J Biol Chem, 2002, 277: 34336-34342.        [ Links ]

36. Child Wisdom. Edible microalgae health research. 2003. www. ediblemicroalgae. com.        [ Links ]

37. Carte BK. The biomedical potential of marine products. BioScience, 1996, 46: 271-286.        [ Links ]

38. Yung P. The microbial world: Foundation of the world. ASM News, 1997, 63: 417-421.         [ Links ]

39. Solovyov A. New marine natural products. 1998. www.febras.ru/vpiboc/english/newpsoe1.htm.        [ Links ]

40. Mooney PR. Parts of life: Agricultural biodiversity, indigenous knowledge and the role of the third system. Development Dialogue, 1996, 1-2:1-184.         [ Links ]

41. Rural Advancement Foundation International (RAFI). Biopiracy update: US patents claim exclusive monopoly control of food crop, medicinal plants, soil microbes and traditional knowledge from the south. 1996. www. rafi.org.        [ Links ]

42. Mayz J, Pérez JE. Biopiratería en plantas. Agron. Trop, 2001, 5: 5-28.         [ Links ]

43. Pérez JE, Manzi LV, Mayz J. El hurto de recursos genéticos en humanos. Archivos del Hospital Vargas, 2001, 43:7-18.        [ Links ]

44. Kimbrell A. Seeds of conflict. The Ecologist, 1999, 29:249-250.        [ Links ]