Resistencia Bacteriana en Venezuela

Infección nosocomial II.

Resistencia a ß-lactámicos y aminoglucósidos en Pseudomonas aeruginosa en centros médicos de Venezuela durante el año 2000.

Nosocomial infection II.

Resistance to ß-lactams and aminoglycosides in Pseudomonas aeruginosa at the Venezuelan medical centres (2000).

Martín G¹, Carmona O², Guzmán M³.

1. Cátedra de Farmacología, Escuela de Medicina "J. M. Vargas", Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

2. Cátedra de Microbiología, Escuela de Medicina "J. M. Vargas", Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

3. Servicio de Enfermedades Infecciosas y Microbiología del Hospital "J. M. Vargas". Caracas, Venezuela.

RESUMEN

Entre el 5 y el 10% de los pacientes que ingresan a hospitales de EE UU adquieren una o mas infecciones dentro del hospital. Una cuarta parte de esas infecciones nosocomiales están representadas por infecciones de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). De estas últimas, el 70% son producidas por microorganismos resistentes a antimicrobianos; constituyendo este último, un problema de salud global por sí solo. El alto grado de resistencia por parte de estos microorganismos es una de las razones más relevantes que contribuyen a incrementar el número de muertes en los casos de infección nosocomial. Los bacilos Gram-negativos son los primeros responsables de infección nosocomial, y entre ellos P. aeruginosa es la primera en frecuencia.

La división entre diferentes ecosistemas en el hospital refleja diferentes poblaciones con diferentes características. En este estudio presentamos comparaciones de los porcentajes de resistencia ante ß-lactámicos y aminoglicósidos en P. aeruginosa nosocomial (UCI y cirugía) y comunitaria (COM), en centros médicos de Venezuela, diferenciando los públicos (Hpu) de los privados (Hpri), para el año 2000. Se usó el método de difusión de disco, de acuerdo al NCCLS [National Committe for Clinical Laboratories Standards (Comité Nacional de Estándares para Laboratorios Clínicos)]. Se siguió el programa software WHONET (World Health Organization Net). Se incluyeron todas las cepas reportadas en los diferentes servicios. Se realizó la evaluación estadística por prueba Z (p≤ 0,05).

1. Se muestran diferencias significativas en la frecuencia de resistencia (fr) en P. aeruginosa nosocomial entre UCI/COM en Hpu (mayores diferencias: piperacilina, 44/8% y gentamicina, 39/10%), entre UCI/CI (la mayor ≠ piperac, 44/23% y la menor cefepime, 10/8%). 2. Hay diferencias significativas entre la frb de CI de Hpu/Hpri, siendo las mayores ≠ : piper, 23/15%; piper-tazob, 11/2%; tobra, 25/2%; netilm, 25/8%; genta, 37/22%. No se observaron diferencias significativas entre UCI de Hpu/Hpri. 3. No hubo diferencias en la frb ante Amg para P. aeruginosa entre UCI/Ci de Hpu, pero sí de Hpri (mayores ≠ : tobra, 40/1 y netilm, 40/9). 4. Tiene relevancia las diferencias observadas ante ß-L entre UCI/CI y entre éstos y la comunidad, tanto en Hpu como en Hpri.

Estas observaciones ponen en evidencia la importancia del medio ambiente en la dinámica de la resistencia, y por tanto la necesidad de poner en práctica, y de rutina, medidas especiales de asepsia y antisepsia. Por otra parte, y debido a la gravedad y frecuencia tanto de las infecciones como de la resistencia producidas por P. aeruginosa en este medio ambiente, se impone el uso en estos pacientes de medidas farmacológicas especiales, para asegurar el éxito de la terapia antimicrobiana, tanto para curar la infección como para prevenir la aparición de cepas resistentes.

SUMMARY

Currently, between 5 and 10 percent of patients admitted to acute care hospitals acquire one or more infections in the hospital. A quarter of these nosocomial infections are originated in the intensive care unity (ICU), 20% of these are produced by antimicrobial agents resistant microorganisms; which is a global health problem by it self. This high degree of resistance is one of the reasons which contribute to increases the numbers of death by nosocomial infections. Gram-negative bacilli are the principals responsible of nosocomial infections, and among them, the first in frequency is P. aeruginosa. We compare the percentages of resistance to either ß-lactams or aminoglycosides in nosocomial (ICU and surgery=SU) and communitarian (Com) P. aeruginosa, at the Venezuelan Medical Centres, evaluating the differences between public (puC) and privates centres (priC) for the year 2000. It was used diffusion disk, according NCCLS. The software program WHONET was used. Statistical significance (p≤0,05-0,01) was determined by "Z".

1. We show significant differences in the frequency of resistance to ß-lactams (frb) in nosocomial P. aeruginosa from puC, between ICU/Com (major differences: piperacillin 44/ 8% and genta 39/ 10%), and between ICU/ Su (the major ≠ piperacillin 44/23%, and the minor ≠ cefepime 10/8%). 2. We observe a significant difference in frb, between puC and priC, in infections of patients from Su (majors ≠ : piper 23/15%, piper-tazob 11/2%, tobra 25/2%, netilm 25/8%, genta 37/22%, but not in those from ICU. 3. We did not found any difference in the P. aeruginosa resistant isolated to aminoglycosides between ICU and Su at the puC, but at the priC majors ≠ : tobra 40/1% and netilm 40/9%. 4. The differences in the fr to ß-lactams showed by P. aeruginosa infection are noteworthy between ICU and Su and between these and Com, either for puC or for priC.

These observations support the implication of the environment, and specially the hospital environment in the dynamic of bacterial resistance, and then the necessity to take in account specials routine habit of asepsis and antisepsis measures. Moreover and due to the seriousness and high frequency, either for the infections or for the resistance produced by P. aeruginosa in this environment, demand the use in these patients, of specials pharmacological strategies; in order to ensure the success of the antimicrobial therapy, either to cure the infection or to prevent resistance.

INTRODUCCIÓN

Entre el 5 y el 10% de los pacientes que ingresan a hospitales de EE UU adquieren una o más infecciones dentro del hospital (1). Una cuarta parte de esas infecciones nosocomiales está representada por infecciones de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Aunque la UCI cuenta con menos del 5% de todas las camas de un hospital, en ellas se desarrolla del 20 al 25% del total de las infecciones nosocomiales (2). El 70% de éstas es producido por microorganismos resistentes a antimicrobianos (1); constituyendo éste un problema de salud global por sí solo.

El alto grado de resistencia por parte de estos microorganismos nosocomiales es una de las razones más relevante que contribuye a incrementar el número de muertes en los casos de infección nosocomial (90.000 muertes por año). Estas cifras reflejan un aumento, en relación a otras reportadas en el pasado (3). En Francia, la mortalidad por esta causa es de 10.000 por año (4).

Este aumento en la morbilidad y mortalidad, debido al aumento en la resistencia bacteriana, incrementa el riesgo de selección inadecuada de antimicrobianos; por ello debemos conocer los patrones de resistencia en cada medio hospitalario ante esos antimicrobianos, útiles en el tratamiento de los diferentes gérmenes responsables de la infección nosocomial.

Los ß-lactámicos son fármacos de primera línea para el tratamiento de infecciones producidas por la P. aeruginosa desde 1978, cuando aparecieron las penicilinas antipseudomonas. Posteriormente aparecieron las cefalosporinas (antipseudomonas) de tercera generación. Pero luego, y como consecuencia del desarrollo de resistencia de P. aeruginosa ante estos antimicrobianos, debido a la producción de ß-lactamasas (entre otros mecanismos), fue necesaria la síntesis de nuevas clases de antibióticos ß-lactámicos resistentes a estas nuevas ß-lactamasas; así, fueron introducidos los carbapenemos y las cefalosporinas de cuarta generación. Todos estos fármacos surgieron como una necesidad, ante la presencia de bacilos Gram-negativos productores de ß-lactamasas de espectro expandido (ß-LEE) (5), capaces de inactivar los nuevos antimicrobianos. Simultáneamente fue descrito un gran número de ß-lactamasas (más de 200) (6-8). Las últimas descritas son producidas por un gran número de bacterias, y son activas contra los carbapenemos, entre las que se incluyen las metalo-ß-lactamasas (9).

La responsabilidad de los bacilos Gram-negativos como productores de infecciones nosocomiales es alta (10). P. aeruginosa, ocupa un lugar importante no sólo por su frecuencia en producir infecciones nosocomiales, sino también por tener gran capacidad de resistencia intrínseca y, como consecuencia, sus infecciones producen alta frecuencia de mortalidad. Esta gran capacidad de producir resistencia se extiende no sólo ante los ß-lactámicos, sino también ante las otras opciones de tratamiento, como son los aminoglicósidos y las quinolonas; así, las cepas multirresistentes son cada vez más frecuentes (11-13), y la eficacia del tratamiento es cada vez más difícil.

Toda esta dinámica conduce a prolongar el tiempo de hospitalización (infecciones por gérmenes resistentes) y al aumento de costos para el paciente y las instituciones de salud (10, 14, 15). Este aumento en los costos llega a ser de 4,5 a 4,7 millardos de dólares por año en los gastos de los cuidados de estos pacientes en EE UU (16). En Francia, el gasto debido a la infección nosocomial asciende de 2,2 a 5,3 millardos de francos por año (4).

Al reflexionar sobre lo antes discutido, concluimos que es determinante la influencia del medio ambiente sobre la frecuencia de resistencia bacteriana ante antimicrobianos.

Sabemos que el hospital es un ecosistema diferente al de la comunidad (17, 18); en este sentido, hemos publicado algunas observaciones de frecuencia de resistencia proveniente de infecciones en pacientes hospitalizados y de infecciones obtenidas en la comunidad; estas observaciones provienen de instituciones hospitalarias de todo el país (19). Pero, además, debemos conocer más detalles relacionados con esa infección nosocomial. Por tanto, debemos considerar como diferentes ecosistemas los diferentes servicios dentro del mismo hospital. Por ejemplo, el ecosistema de la Unidad de Cuidados Intensivos es diferente del de Cirugía; esto debido a la diferencia en el tiempo de permanencia del paciente en el servicio, debido a la diferencia de las entidades nosológicas que lo afectan y también al uso o no de procedimientos invasivos (20), entre otros factores que sabemos van a influir en las diferentes poblaciones, presiones de selección, reservorios y otras variables que son importantes en la aparición, persistencia y transmisión de organismos resistentes a los antimicrobianos. Por tanto, es de gran importancia conocer más detalles, en nuestro país, de la influencia del medio ambiente en la frecuencia de resistencia bacteriana ante antimicrobianos. Por lo antes expuesto, abordamos el problema a través del estudio de la frecuencia de resistencia de P. aeruginosa ante ß-lactámicos y aminoglicósidos; proveniente ésta de centros médicos de Venezuela, usando el programa WHONET, evaluando cepas procedentes de dos diferentes servicios: Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y Cirugía (CI) en instituciones de salud del país, tanto públicas como privadas.

MATERIALES Y MÉTODOS

En Venezuela se creó, en 1988, el Grupo Venezolano de Resistencia Bacteriana (GVRB), integrado por 26 investigadores de 29 instituciones de salud o centros de enseñanza universitaria. En todos los laboratorios participantes se empleó el método de difusión en agar, usando discos de reconocida calidad (Difco, BBL, Oxoid), siguiendo las normas originales de Bauer y Kirby (21). Se siguieron las normas de eficacia publicadas por la NCCLS (22).

Todos los centros hospitalarios públicos o privados (desde clínicas privadas pequeñas hasta hospitales universitarios de más de 500 camas) participantes registran los datos según formato ad-hoc. En estos formatos se registra la información sobre cada una de las cepas bacterianas identificadas: datos del paciente, origen de la muestra, nombre de la bacteria, procedencia dentro del hospital y número de milímetros de los halos de inhibición.

Esta información es transcrita a computadoras IBM ubicadas actualmente en la Unidad de Microbiología e Infectología del Hospital Vargas de Caracas. De esta forma se registra, organiza, analiza y publica información sobre bacterias aisladas de muestras clínicas, procedentes de pacientes con infecciones tanto comunitarias como adquiridas en los hospitales (23). Esta información se adapta al programa WHONET (23), lo que ha permitido la incorporación de Venezuela a la red internacional coordinada por la OMS/OPS. WHONET (red de la Organización Mundial de la Salud); éste es un programa "software" que acepta y analiza los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro a los antimicrobianos. La información es almacenada en archivos que aceptan resultados de diferentes regiones, de acuerdo con las recomendaciones de la OPS/OMS. Este programa integra los resultados de los laboratorios participantes a través de todo el mundo (24).

Se analiza la resistencia de P. aeruginosa ante ß-lactámicos (cefalosporinas de tercera y cuarta generación, carbapenemos, penicilinas e inhibidores de ß-lactamasas) y aminoglicósidos en cepas de diferentes procedencias: centros médicos públicos y privados de todo el país. Por otra parte, se diferenciaron porcentajes de resistencia según su procedencia dentro del centro médico estudiado [consulta externa (CE), UCI y Cirugía (CI)], es un estudio transversal del año 2000.

El número de cepas estudiado fue:

Para centros médicos públicos, 430 cepas (CE=100, UCI=80, CI= 250).

Para centros médicos privados, 350 cepas (CE= 250, UCI= 50, CI= 50).

Los resultados obtenidos fueron presentados como porcentajes de todos los valores individuales. Se evaluó estadísticamente por la prueba Z. El criterio de significancia estadística fue de 5% (p≤0,05).

RESULTADOS

A. RESISTENCIA ANTE ß-LACTÁMICOS DE P. AERUGINOSA PROVENIENTE DE CENTROS MÉDICOS PÚBLICOS Y PRIVADOS, EN CEPAS DE LA COMUNIDAD Y NOSOCOMIALES (UCI Y CIRUGIA), PARA EL AÑO 2000.

Comparación de la resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa nosocomial y de consulta externa (comunitaria) proveniente de centros médicos públicos de Venezuela (ver gráfico 1).

Gráfico 1. Resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa proveniente de centros médicos públicos de Venezuela, 2000.

Se muestra mayor resistencia en las cepas nosocomiales que en las procedentes de la consulta externa. Se muestran diferencias significativas de la resistencia ante casi todos los ß-lactámicos estudiados, observándose diferencias de hasta el 40% ante la piperacilina. Las diferencias son significativas (p≤0,01) ante todos los antimicrobianos estudiados, excepto para el cefepime y cefoperazona/sulbactam.

Estos últimos son los que muestran la menor frecuencia de resistencia, tanto en la consulta externa como en UCI.

Comparación de la resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa nosocomial (UCI y Cirugía), en centros médicos públicos de Venezuela (ver gráfico 2).

Gráfico 2. Resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa proveniente de infecciones nosocomiales (CI y UCI) de centros médicos públicos de Venezuela, 2000.

Las cepas estudiadas provenientes de las UCI muestran mayor frecuencia de resistencia ante ß-lactámicos que aquéllas procedentes de CI. Las diferencias tienen una variación de entre el 20 y el 45%, excepto para cefepime y cefoperazona/sulbactam. Son significativas (p≤0,05) para ceftazidima y piperacilina/tazobactam y también para piperacilina e imipenem (p≤0,01). Ante el resto de los ß-lactámicos no hay diferencia con significancia estadística.

Comparación de la resistencia ante ß-lactámicos en cepas de P. aeruginosa de la comunidad (CE y UCI), en centros médicos privados de Venezuela (ver gráfico 3).

Gráfico 3. Resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa proveniente de centros médicos privados de Venezuela, 2000.

Se observa mayor resistencia en las cepas provenientes de UCI ante la mayoría de los ß-lactámicos estudiados, siendo significativas (p≤0,01 y p≤0,05) ante todos ellos, excepto ante la cefoperazona. Los valores de resistencia más elevados aparecen ante la piperacilina y el imipenem; también ellas muestran las diferencias más significativas entre cepas de UCI y CE.

Comparación de la resistencia ante ß-lactámicos de cepas de P. aeruginosa nosocomiales (UCI y CI) proveniente de centros médicos privados (ver gráfico 4).

Gráfico 4. Resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa proveniente de infecciones nosocomiales (CI y UCI) en centros médicos privados de Venezuela, 2000.

Se observa una tendencia a mostrar mayor frecuencia de resistencia en las cepas provenientes de la UCI que en las provenientes de CI (similar a lo observado en las instituciones publicas, gráfico 2); sin embargo esas diferencias no son significativas ante la mayoría de los antimicrobianos ß-lactámicos útiles para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa. Las diferencias son significativas ante piperacilina y ante piperacilina/tazobactam (p≤0,01) y ante el imipenem (p≤0,05).

Comparación de la resistencia ante ß-lactámicos de cepas de P. aeruginosa nosocomial (Cirugía), provenientes de centros médicos públicos y privados (ver gráfico 5).

Gráfico 5. Resistencia a ß-lactámicos de P. aeruginosa proveniente de servicios de Cirugía en centros médicos de Venezuela, 2000.

Se observa una tendencia a mostrar mayor frecuencia de resistencia en las cepas provenientes de CI de las instituciones públicas que aquellas provenientes de CI de las instituciones privadas. Se observan diferencias entre una y otra de entre el 5 y el 10%. Sin embargo estas diferencias son significativas sólo ante la piperacilina/tazobactam y el meropenem (p≤0,05).

B. RESISTENCIA ANTE AMINOGLICOÓSIDOS DE P. AERUGINOSA PROVENIENTE DE CENTROS MÉDICOS PÚBLICOS Y PRIVADOS EN CEPAS DE LA COMUNIDAD Y NOSOCOMIALES (UCI Y CIRUGIA), PARA EL AÑO 2000.

Resistencia ante aminoglicósidos de P. aeruginosa proveniente de centros médicos públicos (CI y UCI) (ver gráfico 6).

Gráfico 6. Resistencia a aminoglucósidos de P. aeruginosa proveniente de centros médicos públicos de Venezuela, 2000.

Lo esperado se confirma ante todos los aminoglicósidos: hay mayor frecuenta de resistencia en las cepas provenientes de UCI; sin embargo, sólo hay significancia estadística (p≤0,01) para la gentamicina.

Resistencia ante aminoglicósidos de P. aeruginosa nosocomial (CI y UCI) proveniente de centros médicos públicos (ver gráfico 7).

Gráfico 7. Resistencia a aminoglucósidos de P. aeruginosa nosocomial (CI y UCI) proveniente de centros médicos públicos de Venezuela, 2000.

No se observan diferencias entre CI y UCI, pues estas frecuencias de resistencia varían entre el 1 y el 4% ante todos los aminoglicósidos estudiados.

Resistencia ante los aminoglicósidos de P. aeruginosa nosocomial (CI), proveniente centros médicos públicos y privados de Venezuela (ver gráfico 8).

Gráfico 8. Resistencia a aminoglucósidos de P. aeruginosa proveniente de servicios de Cirugía de hospitales de Venezuela, 2000.

Se muestra mayor frecuencia de resistencia en el caso de las cepas provenientes de los servicios de Cirugía de los centros médicos públicos, al compararlas con las cepas provenientes de centros médicos privados; sin embargo, las diferencias son significativas (p≤0,05) sólo ante la gentamicina y la tobramicina.

Resistencia ante los aminoglicósidos de P. aeruginosa nosocomial (CI y UCI), proveniente centros médicos privados de Venezuela (ver gráfico 9).

Gráfico 9. Resistencia a aminoglucósidos de P. aeruginosa proveniente de infecciones nosocomiales (CI y UCI) de centros médicos privados de Venezuela, 2000.

Se muestra mayor frecuencia de resistencia en las cepas provenientes de UCI que las provenientes de CI. Las diferencias varían desde el 12% para la amikacina (no significativa) al 39% para la tobramicina (p≤0,05).

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La resistencia bacteriana a los antimicrobianos es una consecuencia directa de su utilización. Sabemos que son de los fármacos más frecuentemente usados, tanto en la comunidad como en el hospital; en este último, una tercera parte de los pacientes hospitalizados recibe tratamiento antibiótico (25).

La alta prevalencia de la infección nosocomial en pacientes de la UCI está asociada no solamente al alto consumo de antimicrobianos [el consumo total de antimicrobianos es aproximadamente diez veces mayor en la UCI que en el resto de las áreas hospitalarias (26)]; sino también a las características de los pacientes allí hospitalizados, su prolongada estadía y características medio ambientales propias, que contribuyen con una ecología favorable a la persistencia de los diferentes microorganismos.

En los párrafos anteriores hemos mencionado tres áreas de interacción. Además de la tríada clásica: la bacteria, el antimicrobiano y el paciente (27), aparece una cuarta área, el medio ambiente, que, debido a la diversidad de variables que puede introducir, debemos considerar como relevante. Podemos argumentar que es difícil hablar de cuatro áreas, porque ellas interaccionan tan estrechamente y en forma tan compleja que se hace engorroso separarlas y esta separación termina siendo confusa y/o difusa. Sin embargo, vamos a abordar la discusión, de la misma forma que fueron planteados los objetivos, observando los resultados desde el medio ambiente.

Así hemos identificado que en las diferentes áreas de nuestros hospitales existen diferencias importantes en la frb; que la ecología en áreas quirúrgicas es menos favorable para las bacterias que en la UCI; así la frb en esas áreas es menor que en UCI. Estas diferencias se observan al ver por separado los Hpu de los Hpri, y esto se repite para ambos grupos de fármacos analizados, tanto ß-lactámicos como aminoglicósidos. Por otra parte, es interesante hacer notar que en los centros médicos privados la ecología bacteriana se hace menos favorable que en los centros públicos; de esta manera, se observan diferencias importantes tanto en las cepas provenientes de CI (19, año 2000) como en las de CE (19). En este sentido, es mayor la frb en las cepas provenientes de Hpu, al hacer las comparaciones entre ambos tipos de centros médicos.

Sin embargo, independientemente de su procedencia, ya sea hospitales públicos u hospitales privados, la frb de cepas de P. aeruginosa provenientes de UCI (Hpu y Hpri) son similares, ante los diferentes grupos de antimicrobianos analizados, correspondientes al año 2000. Es importante señalar que esta misma comparación, realizada en cepas de P. aeruginosa (frb), provenientes de UCI (Hpu y Hpri) para los años 1996 y 1998 (19), sí muestra diferencias significativas, especialmente ante ß-lactámicos. Como consecuencia de lo antes expuesto, surge una pregunta: ¿se optimizaron las medidas susceptibles de ser modificadas en los centros de salud públicos, o decayeron dichas medidas en los centros privados?

En la UCI un solo paciente puede, en pocas horas, influir en la ecología local si no se toman medidas adecuadas de asepsia y antisepsia. En relación a este último punto algo se ha dicho, pero si solamente retomáramos los conceptos emitidos en 1847, cuando Sommelweis demostró con hechos irrefutables el papel que juegan las manos en la morbilidad y mortalidad de los pacientes hospitalizados y la importancia fundamental "du lavage des mains" (28), y también los conceptos de asepsia, de antisepsia y de aislamiento emitidos por Lister y Pasteur. El problema de las UCI (transmisión de infección y de resistencia) no tendría la magnitud que tiene actualmente en la mayoría de los centros de salud del mundo.

Existen características de las UCI, mencionadas antes, relacionadas con el consumo de antimicrobianos y a las cuales podríamos agregar resultados de hospitales franceses, donde se registra un aumento progresivo en el consumo de fármacos por pacientes, con el aumento de días de hospitalización en UCI (29); esto relacionado con antimicrobianos, especialmente.

Se han publicado trabajos donde se demuestran errores en la dosificación de los antimicrobianos, el uso inapropiado de ellos o su uso innecesario dentro del hospital (25, 30); todas estas inexactitudes dan abono a la aparición de resistencia. Hay pocas dudas de que la prescripción adecuada de antibióticos puede contrarrestar la emergencia y reducir la prevalencia de resistencia a antimicrobianos.

Es importante recordar que la aparición de cada gen inicia problemas de resistencia, y su diseminación determina su magnitud (31).

Recientemente hemos publicado sobre las estrategias farmacológicas que contribuirían a prevenir estos problemas de resistencia, especialmente en el medio hospitalario (32). Allí se discute sobre las medidas farmacológicas especiales (PK/PD) que deben ser tomadas en cuenta, tanto para asegurar la eficacia antimicrobiana como para prevenir la aparición de resistencia bacteriana a antimicrobianos, con un adecuado y especial uso de ellos. Relacionado con esta materia, existe información que hace referencia en detalle al tema (33-39), el cual es pilar fundamental, tanto en el tratamiento de la infección, como en la prevención de la RB (especialmente en UCI y el medio hospitalario) ante antimicrobianos.

REFERENCIAS:

1. Burke JP. Infection Control- A Problem for Patient Safety. N Engl J Med 2003; 348:651-656.        [ Links ]

2. Spencer RC. Epidemiology of Infection in ICUs. Intensive Care Med. 1994; 20:52-56.        [ Links ]

3. Craven DE, Kuncher lM. Nosocomial infection and mortality in I.C.U. Archive. Intern. Med. 1988, 148: 1161-1165.        [ Links ]

4. Barraud D. Infections nosocomiales: les realites d’une lutte sans fin. Ann Pharmac Fr 2002, 60(2): 75-87.        [ Links ]

5. Medeiros A. Recent increases in resistance: mechanisms and organisms: Evolution and Dissemination of ß-Lactamases Accelerated by Generations of ß-Lactaman Antibiotics Clin Infect Dis. 1997; 24: S19-45.        [ Links ]

6. Bush K. Clasisification of ß-lactamases: group 2c, 2d, 2e, 3, and 4. Antimicrobial Agents Chemother. 1989; 33: 271-276.        [ Links ]

7. Bush K. Classification of ß-lactamases: groups 1, 2a, 2b, 2e, and 2b’. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 264-270.        [ Links ]

8. Bush K. Characterization of ß-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother.1989; 33:252-263        [ Links ]

9. Bush K. Metallo-ß-Lactamases: A Class Apart. Clinic Infect Dis. 1998; 27: S48-53.         [ Links ]

10. Fridkin S, Welbel S, Weinstein RA. Magnitude and Prevention of Nosocomial Infection in the Intensive Care Unit Infect Dis Clin of North Ame. 1997; 11: 479-496.         [ Links ]

11. Davies J. Inactivation of Antibiotics and the Dissemination of Resistance Genes. Science. 1994; 264: 375-382.        [ Links ]

12. Neu HC. The Crisis in Antibiotic Resistance. Science 1992; 257:21-24         [ Links ]

13. Cohen ML. Epidemiology of Drug Resistance: Implications for a Post-Antimicrobial Era. Science. 1992; 257: 1050-1055.        [ Links ]

14. Holbert SD, Solomon SL, Blake PA. Health and economic impacts of antimicrobial resistance Rev Infect Dis, 1987; 9:1065 –1078.        [ Links ]

15. Archibald LK, and Gayness RP. Hospital-Acquired Infections in the United States: The Importance of Interhospital Comparisons. Infect. Dis Clin North Am, 1997; 11: 245-255.        [ Links ]

16. Stone PW, Larson E, Kawar I. A Systematic Audit of Economic Evidence linking Nosocomial Infection and Infection Control interventions: 1990-2000. Am J Infect Control. 2002, 30: 145-152.        [ Links ]

17. Ayliffe GAJ. The Progressive Intercontinental Spread of Methicillin-Resistant S. aureus. Clin Infect Dis. 1997; 24: s74-79.        [ Links ]

18. Donowitz LG, Wenzel RD, Hoyt JW. High risk factors in patient infection in the ICU. Crit. Care Med. 1992, 10: 355-359.        [ Links ]

19. Martín G, Carmona O, Comegna M, Guzmán M. Tendencia de la resistencia a ß-lactámicos y otros antimicrobianos en Pseudomona aeruginosa. Rev Soc Microbiol. 2003; 23 (2): 21-29.        [ Links ]

20. Scentag JJ. Understanding and managing microbial resistance in institutional settings. Am J Health-Syst Pharm. 1995; 52: S9-S14.        [ Links ]

21. Bauer A, Kirby W, Sherries JC, Turk M. Antibiotic Susceptibility Testing by a Standardized Single Disk Method. Am J Clin Pathol, 1966; 45: 439-496.        [ Links ]

22. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standard for Antimicrobial Disk, Susceptibility Test. Approved Standard M2-A4. Villanova, PA.        [ Links ]

23. Carmona O, Guzmán M, Silva H, Pulido S, y GVRB. Vigilancia de la Resistencia Bacteriana a los Antimicrobianos en Venezuela. Cuarto Informe. Bol Soc Ven de Microbiol. 1992; 12: 11-22.        [ Links ]

24. Stelling JG, O’Brien TF. Surveillance of Antimicrobial Resistance: The WHO Net Program. Clin Infect Dis, 1997; 24: S157-S168.        [ Links ]

25. Ayse E, Çoplan A, Bodur H, Çevik M, Samore M, Ergonul O. Evaluation of antibiotic use in a hospital with an antibiotic restriction policy. Int J Antim Agen 2003, 21: 308-312        [ Links ]

26. Roder BL, Nielsen SL, Magnussen P, el al. Antibiotic usage in an Intensive Care Uniti a Danish University Hospital. J Antimicrob Chemother 1993; 32:633-642         [ Links ]

27. Gould I. M. A review of the role of antibiotic policies in the control of antibiotic resistance. J A C 1999; 43:459-465        [ Links ]

28. Klotz F. Semmelweis et le CLIN. Concours Medical 2000; 122: 06        [ Links ]

29. Favaro P. Aspects pharmaco-èconomiques du traitment des brûlures. Ann Pharmac Fr 2002, 60(4): 260-267        [ Links ]

30. Singh N, Yu VL. Rational Empiric Antibiotic Prescription in the ICU Chest 2000; 117: 1496-1499        [ Links ]

31. O’ Brian TF. The Global Epidemic Nature of Antimicrobial Resístanse and the need to Monitor and Manage it locally. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: 2-8.         [ Links ]

32. Martín G, Carmona O. Prevención de la Resistencia Bacteriana a Antimicrobianos. Aspectos Farmacológicos. Rev Soc Microbiol. 2003; 23: 55-59         [ Links ]

33. Thomas JK, Forrest A, Bhavnani S M, Hyatt J, Cheng A, Ballow Ch, Schentag J. Pharmacodynamic Evaluation of Factors Associated with the Development of Bacterial Resistance in Acutely Ill Patients during Therapy. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 521-527.        [ Links ]

34. Drusano GL, Preston SL, Hardalo C, Hare R, Banfield C, AndesD, Vesga O, Craig WA. Use of Preclinical Data for Selection of a Phase II/III Dose for Evernimicina and Identification of a Preclinical MIC Breakpoint. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 13-22.        [ Links ]

35. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Pharmacodynamic of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. J Am Med Assoc 1998; 279: 125-9.        [ Links ]

36. Scaglione F. Can PK/PD be used in everyday clinical practice? Intern J Antimic Agents 2002; 19: 349-353.        [ Links ]

37. Woodnutt G. Pharmacodynamic to combat resitance. JAC 2000; 46: 25-31.        [ Links ]

38. MacGowan A, Bowker K; Development of PK/PD: optimising efficacy and prevention of resistance. A critical review of PK/PD in vitro models. Intern J Antimic Agents 2002;19: 291-298.        [ Links ]

39. Andes D, Craig WA. Animal Model Pharmacokinetics and Pharmacodynamic: a critical review. Intern J Antimic Agents 2002;19: 261-268.        [ Links ]