Inmunofenotipificación basal en personas diagnosticadas con VIH-1 en una unidad regional de inmunología (URIC), Venezuela, 2004-2006

Rebeca Vicentelli^a,b, Vilma Llovera^b,*, Rosalba Ovalles de R.^a, Luis Pérez-Ybarra^c

^aUnidad Regional de Inmunología Clínica, Maracay, estado Aragua, Venezuela.

^bDepartamento de Microbiología Universidad de Carabobo, Aragua, Venezuela

^cDepartamento de Ciencias Básicas Universidad de Carabobo, Aragua, Venezuela.

* Correspondencia: E-mail: vilmj15@yahoo.com

Resumen: En el curso de la infección por el VIH-1, la inmunofenotipificación de los individuos infectados es importante para determinar el estadio inmunológico basal así como para comenzar y monitorear la terapia. Para la inmunofenotipificación basal de individuos recién diagnosticados con infección por el VIH-1 se llevó a cabo un estudio descriptivo y retrospectivo en la URIC de Maracay, Venezuela, de enero 2004 a diciembre 2006. A 238 pacientes (70,6% hombres y 29,4% mujeres) se les determinó el recuento de linfocitos T CD4/CD8 por citometría de flujo. El rango de edad fue de 2 a 74 años y el mayor número de casos (42,0%) se observó entre los 25 y 34 años. Se registraron recuentos de CD4+ menores de 200 cels/mm³ en 39,7% de los individuos; 35,0% presentaron valores entre 200 y 499 cels/mm³ y sólo 25,2% tuvieron valores sobre 500 cels/mm³. Los recuentos de CD8+ en 52,6% de los pacientes fueron mayores de 900 cels/mm³ y en 15,8% menores 500 cels/mm³. El índice CD4/CD8 resultó menor de 1.0 en 94,9% de los individuos, evidenciándose una tendencia creciente a diagnosticar la infección por VIH en una etapa tardía, como indican los recuentos disminuidos de CD4+ encontrados, pero se observó un incremento en el diagnóstico de los casos nuevos en los pacientes menores de 35 años y en las mujeres.

Palabras clave: VIH/SIDA, linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, índice CD4/CD8, inmunofenotipicación

Basal immunephenotyping in HIV-1 diagnosed persons in a regional immunology unit (URIC), Venezuela 2004-2006

Abstract: During the course of HIV-1 infection immunephenotyping of infected individuals is important to determine the basal immunological status, as well for initiating and monitoring therapy, for the basal immunephenotyping of recentlyHIV-1 diagnosed individuals we carried out a descriptive and retrospective study at the regional immunology unit (URIC) in Maracay, Venezuela, between January 2004 and December 2006. In the 238 patients included (70.6% men and 29.4% women) we studied CD4/CD8 T lymphocyte numbers through flow cytometry. Age range varied between 2-74 years, and the largest number of cases corresponded to the 25-34 age group. We found CD+ counts under 200 Cells/mm³ in 39.7% individuals; 35.0% had values between 200-499 cells/mm³; and only 25.2% had values over 500 cells/mm³. CD8+ counts in 52.6% of patients were higher than 900 cells/mm³ and 15.8% had counts under 500 cells/mm³. The CD4/CD8 index was lower than 1.0 in 94.9% of the individuals, demonstrating a growing tendency to diagnose HIV infection at a late stage, as shown by the decreased CD4+ counts found. Nevertheless, an increase in the diagnosis of new cases in patients under 35 years and women was also determined.

Keywords: AIDS/HIV, CD4+ T lymphocytes, CD8+ T lymphocytes, CD4/CD8 index, immunephenotyping

Recibido 06 de febrero de 2008; aceptado 23 de julio de 2008

Introducción

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1), puede manifestarse como una infección asintomática pasando por diferentes estadios clínicos los cuales pueden preceder la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), caracterizado por una profunda inmunosupresión del individuo y recuentos de linfocitos T CD4+ menores a 200 cels/mm³[1].

La Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó que durante el año 2006 se registraron 4,3 millones de nuevas infecciones por VIH, de las cuales alrededor de 140.000 ocurrieron en América Latina con una prevalencia promedio de 0,5% (0,4-1,2) en la región. La OMS señala que en Venezuela según datos aportados por el Ministerio de Salud durante el año 2005 unas 110.000 (54.000 - 350.000) personas vivían con el VIH [2,3].

Desde 1993 se ha establecido una clasificación basada en condiciones clínicas y recuento de linfocitos T CD4+ que permite categorizar el estado de los pacientes infectados por VIH, monitorear su evolución, tomar decisiones acerca de la terapia antirretroviral y contra los microorganismos causantes de las infecciones oportunistas, así como llevar a cabo la vigilancia de los casos de SIDA [1].

Se ha sugerido realizar estudios para conocer los valores de referencia de los recuentos de linfocitos T CD4+ en la población y su relación con la raza, origen étnico, edad, género, ubicación geográfica y condiciones de vida de los individuos En este sentido, algunas investigaciones señalan la necesidad de determinar el umbral de células CD4+ en cada población de infectados, para optimizar la administración de terapia antirretroviral y profiláctica, así como disminuir el riesgo de progresión de la enfermedad y la mortalidad [4-7].

El número de individuos infectados por el VIH se incrementa cada año y una gran proporción de los infectados pertenecen a los estratos económicos más bajos de la sociedad; un porcentaje indeterminado de la población en riesgo de contraer la enfermedad no es detectado a tiempo [2,8-11].

Los resultados de laboratorio aportan información que fortalece la calidad de la vigilancia de VIH/SIDA [1,8,12] y permiten evaluar el impacto en la morbi-mortalidad asociada a la infección por VIH, lo cual a su vez depende del diagnostico precoz de la infección [13-15]. Por consiguiente, es esencial que los sistemas de atención de salud funcionen eficientemente para identificar esta población y atender sus necesidades de manera sustentable por el Estado [2,8,13,14,16].

En el estado Aragua la Corporación de Salud del Estado (CORPOSALUD) registró, entre 1981 y 2003, 1287 personas infectadas con el VIH, de las cuales 847 desarrollaron SIDA durante ese periodo [17]. Con la finalidad de determinar el recuento de células T CD4+ en los pacientes al momento del diagnóstico de VIH-1, se planteó como objetivo de esta investigación la inmunofenotipificación basal de los pacientes recién diagnosticados con el VIH -1 en la población que asistió a la Unidad Regional de Inmunología Clínica (URIC), que es el centro de referencia en el estado Aragua para el diagnóstico de VIH, debido a la importancia que tiene esta evaluación para el funcionamiento del sistema inmunológico.

Metodología

Se llevó a cabo un estudio descriptivo y retrospectivo desde enero 2004 hasta diciembre de 2006, lapso en el que fueron atendidos en la URIC de Maracay alrededor de 49.500 pacientes, de los cuales acudieron por primera vez para pesquisa y/o confirmación de diagnóstico de infección por el VIH 11.590 en el año 2004, 8.735 en el 2005 y 7.492 durante el 2006.

El diagnóstico de VIH se llevó a cabo mediante la técnica de ELISA (BIOKIT, S.A. Lliçá d’Amun, Barcelona, España) y la confirmación por Immunoblotting (HIV BLOT 2.2 de Genelabs diagnostics Pte LTD de Singapore Science Park). A los pacientes con diagnóstico de VIH confirmado se les practicó recuento de linfocitos T CD4+, CD8+ y CD3 y se calculó la relación CD4/CD8 por la técnica de citometría de flujo con el equipo FACSCount de Becton DICKINSON, San José, California, EEUU. Se mezcló sangre completa en tubos con anticuerpos monoclonales conjugados con fluorocromo para reconocer los antígenos CD3/CD4 y CD3/CD8 en los linfocitos T CD4+ y T CD8+ respectivamente y luego fueron expuestos a luz láser, lo cual, hace que las células marcadas emitan fluorescencia para ser cuantificadas por el instrumento. Entre la pesquisa y la realización de las pruebas confirmatoria y de inmunofenotipificación no transcurrió un año en la mayoría de los pacientes.

Los datos fueron analizados siguiendo la categorización inmunológica utilizada por los centros de control y prevención de los EEUU (CDC) para recuentos de linfocitos CD4+ absolutos, pero los porcentajes no fueron calculados por la ausencia de datos clínicos de los pacientes [1,18]. Los resultados se agruparon en tablas que muestran distribuciones de frecuencia absoluta y relativa y se realizaron pruebas de Chi cuadrado para analizar la relación entre las variables [19].

Resultados y Discusión

De la población total que acudió a la URIC para el diagnóstico de VIH durante el lapso en estudio fueron diagnosticados con VIH por primera vez 262 pacientes. 24 de ellos fueron excluidos del estudio por no tener suficientes datos registrados, por lo que la muestra analizada estuvo conformada por 238 pacientes, de los cuales cuatro eran niños.

La Tabla 1 muestra las características demográficas de los 238 pacientes, donde se aprecia que 168 (70,6%) eran del género masculino y 70 (29,4%) del femenino. Precisamente el género masculino ha sido el grupo principalmente infectado en el mundo [2,7,8,16,20-24] y en Venezuela [2,25-27]; sin embargo, en Sao Paulo (Brasil) se ha reportado predominio del género femenino (52,4%) con respecto al masculino (43%) [10]. En Colombia la razón hombre/ mujer se ha reducido de 10:1 al comienzo de la década de los años 90 y de 2,3:1 en 2005 [2], lo que coincide con esta investigación, que registró una relación hombre/mujer de 2,4:1 en todas las categorías de edad. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p>0,05) al analizar la distribución por sexo en relación con la edad. Por otra parte, la tendencia creciente de adquirir la infección a través de relaciones bisexuales y heterosexuales podría explicar el incremento de los casos en el género femenino tanto en Venezuela [26,27] como en otras partes del mundo [2,11,22,28].

El incremento de la infección en el sexo femenino con la posible consecuencia de transmisión vertical se evidenció en los cuatro casos de VIH diagnosticados en niños entre 2 y 3 años encontrados en esta muestra, los cuales fueron adquiridos de ese modo (Tabla 2). Por los recuentos de linfocitos T CD4+, de acuerdo con la clasificación inmunológica del CDC [18], se aprecia que dos de ellos, cuyos recuentos fueron menores de 1.000 cels/mm³, pertenecían a la categoría sin evidencia de inmunosupresión: uno con 887 cels/mm³ (moderada inmunosupresión) y el otro con 372 cels/mm³ (inmunosupresión severa). En relación con los recuentos de CD8+, todos tenían recuentos dentro de los valores referenciales de la URIC, pero dado el pequeño número de niños no es posible estimar tendencias.

La distribución de los recuentos de linfocitos T e inmunofenotipificación, de acuerdo con la clasificación por categoría inmunológica del CDC [1] en el grupo de adultos estudiado (Tabla 3), con respecto a los recuentos de linfocitos T CD4+, reveló que 93 pacientes (39,7%) fueron diagnosticados con VIH, registrando recuentos de CD4 por debajo de 200 cels/mm³, valor considerado definitorio de SIDA [1]. 82 individuos (35,0%) exhibieron recuentos entre 200 a 499 cels/mm³ conformando el grupo de pacientes con VIH en evolución hacia el SIDA, y sólo 59 (25,2%) pacientes registraron valores por encima de 500 cels/ mm³. Varios reportes [12,13,15,20,21,23,24] coinciden en señalar que la mayor parte de los adultos infectados con VIH han sido diagnosticados cuando sus recuentos de CD4+ han disminuido significativamente. Sin embargo, reportes de la década actual refieren porcentajes mucho menores en los últimos años [8,14,22] como resultado de políticas y estrategias de prevención y control de VIH.

Los recuentos de linfocitos T CD8+ se expresaron de acuerdo con el rango de valores de referencia (500 -900 cels/ mm³) utilizados en la URIC (Tabla 3). Al respecto, la mayoría de los pacientes 123 (52,6%) tuvieron recuentos mayores de 900 cels/mm³, 74 (31,6%) de ellos estuvo dentro del rango de valores de referencia y 37 (15,8%) registraron menos de 500 cels/mm³. Recuentos basales de CD8+ elevados o normales se han asociado significativamente a desarrollo de SIDA en pacientes con CD4+ por debajo de 200 cels/mm³ [29,30], tendencia observada en esta investigación.

La distribución del índice CD4/CD8 de acuerdo con los valores de la URIC (1,0 – 1,5) (Tabla 3) evidenció que el 94,9% de los pacientes recién diagnosticados con VIH registraron un índice por debajo del valor referencial, tendencia que mostró independencia estadísticamente significativa al ser comparada con la edad de los pacientes (p<0,05). Estos resultados sugieren el deterioro del sistema inmunológico de estos pacientes al momento del diagnóstico inicial de la infección por el VIH-1.

En relación con la edad, el rango estuvo entre 2 y 74 años, el promedio fue de 32,9 y la mediana 30 años. La Tabla 3 muestra que 100 (42,0%) pacientes fueron registrados con edades comprendidas entre los 25 y 34 años. En Venezuela otras investigaciones refieren los mayores porcentajes de infectados con VIH en el rango de 20 a 40 años de edad, los cuales concuerdan con los encontrados en este estudio [25,26] y con una pesquisa realizada en 2.032 trabajadores de dos hospitales que reporta un menor porcentaje (15,9%) [20]. El segundo grupo corresponde a los individuos entre 35 a 44 años, resultados que también concuerdan con los de otras investigaciones, que registran el mayor porcentaje de infectados entre los 30 y 40 años de edad en otras partes del mundo [10,11,23]. Por el contrario, un reporte del CDC de Estados Unidos desde 2001 hasta el 2003 registra en primer lugar estos individuos entre 35 y 44 años [8] y en Barbados la edad promedio de los hombres infectados fue de 44 años [23]. El tercer grupo de 47 pacientes (19,8%) correspondió a individuos entre 15 y 24 años, cuyos recuentos de CD4+ registraron la mayor tendencia a mantenerse por encima de 500 cels/mm³ (p<0,01), resultados que también han sido reportados en porcentaje similar (18,2%) por un estudio realizado en mujeres de Barbados [23]. Los menores porcentajes de nuevos casos diagnosticados ocurrieron en los individuos de 45 a 54 años (9,2%) y en los mayores de 55 años (4,2%), sin embargo, el análisis estadístico reveló que tenían la mayor tendencia a tener recuentos de CD4+ menores de 200 cels/mm³ (p<0,01) y de CD8 menores de 500 cels/mm³ (p<0,05), lo cual, también ha sido reportado previamente [8,12,16,21]. Una investigación previa refiere que la edad de 50 años o más, al momento del diagnóstico inicial, es un factor predictivo de mortalidad o de progreso a una nueva enfermedad definitoria de SIDA [7].

De la población que asistió a la URIC para pesquisa de VIH en el periodo estudiado se encontró un porcentaje de individuos diagnosticados con VIH de 2,8% en 2004, 3,9% en 2005 y 4,7% en 2006, con un porcentaje de nuevos diagnosticados de 0,2% (28), 1,3% (114) y 1,3% (96) respectivamente. De modo que, 35,7% (10/28) de los casos nuevos en 2004, 38,6% (44/114) en 2005 y 40,6% (39/96) en 2006 estaban en fase SIDA al momento del diagnóstico, de acuerdo con la categorización inmunológica del CDC [1]. Es importante acotar que el número de personas a quienes se les practicó la pesquisa, disminuyó significativamente con los años debido a problemas con el suministro de reactivos, por lo que es posible que el número real de casos nuevos actualmente sea superior al encontrado.

Al analizar estos resultados, se sugiere estimar los niveles basales de linfocitos T CD4+ y CD8+ en individuos sanos de la población regional, para establecer los valores referenciales, dado que investigaciones previas muestran valores absolutos basales de CD4+ más bajos en individuos sanos que los propuestos por el CDC [4,6,29,30]. Todo esto con el fin de ajustar, si fuese necesario, los valores de los recuentos de CD4+ para administrar la terapia oportunamente, debido a que el comienzo de la terapia antirretroviral depende de los recuentos de CD4, de la carga viral y de la condición clínica del paciente, factores que permiten al médico evaluar cuales son los individuos elegibles para la aplicación del tratamiento, de acuerdo con las directrices establecidas en cada país, así como para monitorear su evolución.

En conclusión, la inmunofenotipificación de los pacientes recién diagnosticados con el VIH-1 reveló una tendencia a tener recuentos de linfocitos T CD4 menores a 500 cels/mm³, por lo que el diagnóstico se realizó en un estadio tardío de la infección, con el compromiso de la función del sistema inmune que esto implica. También se evidenció un incremento de los casos nuevos anualmente en la población menor de 35 años, particularmente en el género femenino, lo cual sugiere un incremento del riesgo de transmisión heterosexual y vertical en este grupo.

En consecuencia, es necesario hacer campañas de prevención e información acerca de la infección por el VIH a gran escala en la población, especialmente dirigida al adulto joven y los adolescentes, así como dirigir esfuerzos para fortalecer la pesquisa de VIH en la región, con la finalidad de realizar el diagnóstico y la confirmación del mismo en etapas tempranas de la infección, lo que redundaría en una disminución del riesgo de transmisión en la población y la oportunidad de acceder a la terapia antes de la disminución de los niveles de CD4 a valores críticos, con el impacto que esto tendría en la morbi-mortalidad asociada, en virtud del ingreso de estos pacientes a servicios de atención especializada en la etapa de infección temprana.

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