IX Curso de actualización en Endocrinología y VI jornadas del postgrado de Endocrinología de la ULA. Resúmenes y conferenciasla terapia hormonal riesgos y beneficios.

 

Dra. Lilia  Uzcategui de Saughi

 

Universidad de Los Andes. Mérida, Venezuela.

 

El uso habitual de la terapia con estrógeno (ET) y terapia estrógenos-progesterona (EPT) data de aproximadamente cien años, con una practica clínica de aproximadamente 75. La historia de su uso se conoce desde el año 1900, cuando se populariza los extractos de ovarios para tratar la dismenorrea y amenorrea; para 1928 se dispone del primer preparado parenteral y desde 1923 se comercializa el estrógeno conjugado (EEC premarin ®) en Estados Unidos ¹. Para 1970 se tienen datos que asocian el uso de ET sin oposición en mujeres con útero intacto con incremento de cáncer de endometrio, lo que hace que en 1980 y 1990, se indique el tratamiento combinado con progestagenos. Décadas de seguimiento muestran evidencias que muestran que la terapia ET/EPT se asocia a un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama, mientras que otros estudios observaciones sugieren efectos beneficiosos de la ET/ EPT en reducción de riesgo de fracturas osteoporóticas y enfermedad cardiaca coronaria (CHD), promoviendo su indicación en la prevención de estas enfermedades crónicas y en el tratamiento de síntomas menopausicos. En el año 2002 se publica el estudio Women´s Health Initiative (WHI) el cual fue prematuramente interrumpido por el incremento en el riesgo de cáncer de mama en el 2004 se interrumpe por aumento del riesgo de apoplejía y tromboembolismo venoso (TEV). Dos obvias implicaciones de estos datos deben pensarse: dosis utilizadas y el tiempo de duración de la ET/EPT. En las primeras décadas altas dosis 1.25 a 2.5 mg de estrógeno era la norma, hoy en día la recomendación son bajas dosis y el tiempo de duración del tratamiento era prolongado ahora se recomienda tratamiento a corto plazo ^2-4.debido a los cambios en estas recomendaciones es probable que el impacto sea significativo en el tratamiento de la mujer menopausica con la TH.

 

La sociedad norteamericana de menopausia, ha publicado posicionamientos en la terapia hormona (TH) en peri y postmenopausia que datan desde el 2002 sugiriendo que cuando se considere la indicación esta debe ser individualizada, realizando una evaluación clínica del estado de salud de la mujer, que incluya examen físico completo, historia clínica, mamografía, Terapia de reemplazo hormonal evaluación del endometrio y que otros exámenes como la densitometría deberían ser considerados en cada caso en especial 5.

 

Riesgos - beneficios de la TH

 

La TH sigue siendo la primera indicación en los síntomas vasomotores severos o moderados, Los productos ET/EPT sistémicos o locales están aprobados para el tratamiento de los síntomas severos o moderados de atrofia vulvar y vaginal: resequedad vaginal, dispaurereunia y vaginitis atrófica. En mujeres con útero intacto la TH debe prescribirse con progestagenos como CC-EPT o CS-EPT ( Continuacíclica/ Continua-secuencial).

 

Enfermedad cardiovascular

 

Las primeras evidencias a favor del uso de estrógenos en mujeres menopausicas provienen fundamentalmente de estudios observacionales^2,9-10. Destacándose de ellos, el estudio prospectivo conducido por Stamperf y cols. En mujeres de 30 y 55 años¹⁰. El 53 % de ellas eran menopáusicas, para el momento de iniciar el estudio, el riesgo de sufrir infarto del miocardio fatal o no fatal fue significativamente menor en las mujeres que recibían estrógenos; resultados favorables que promovieron el uso de ET/ EPT en la prevención de la CHD en mujeres menopáusicas^2-9-10. El estudio conocido como HERS¹¹ evaluó el efecto de la ET/EPT sobre la mortalidad por enfermedad coronaria y la frecuencia de infarto de miocardio no fatales. El período de seguimiento fue de 4 años con un post-Hoc análisis a los 6.8 años¹¹. En el riesgo de CHD se observó un incremento en el número de eventos adversos en el primer año y una tendencia a la disminución de los mismos en los siguientes 3 años. El post-hoc análisis a los 6.8 años no confirmó estas dos tendencias¹². En efecto, estudios angiográficos coronarios, llevados a cabo antes y después de la administración de estrógenos o placebo durante 3.2 años, no demostraron cambios en la progresión de las lesiones coronarias. Un estudio más reciente el WHI, mostró una interacción significativa entre el riesgo de CHD y el tiempo de inicio de ET/EPT con aumento de riesgo en el primer año de la TH y reducción del riesgo en los años subsecuentes 4,6. La conclusión fundamental de esta investigación es que, la terapia sustitutiva de reemplazo, no debe iniciarse ni tampoco debe continuarse como prevención primaria ni secundaria de la enfermedad coronaria arterosclerótica. Los datos de metaanalísis evaluados en consensos, muestran una reducción de los eventos de CHD en mujeres cuando se inicia la TH en menos de 10 años de menopausia y el riesgo de CHD es significativamente mayor cuando se inicia ET/EPT luego de 10 años postmenopausia ^7,12,13. El riesgo absoluto de CHD es considerablemente bajo en mujeres jóvenes que inician la menopausia al compararse con las mujeres evaluadas en el WHI y el HERS las cuales fueron de mas de 10 años postmenopausicas cuando iniciaron la TH y no deben extrapolarse estos hallazgos.

 

Trombo-embolismo venoso

 

Los estudios observaciones y RTCs han hallado un aumento significativo en el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en mujeres postmenopausicas con ET/ EPT durante el primer y segundo año de iniciada la TH y disminuye a largo plazo. El WHI reportó 11 casos adicionales de TEV por cada 10.000 mujeres por año con EPT y 2 casos por 10.000-año para ET en mujeres de 50 a 59 años. Pocos estudios observaciones y ninguno de RCT han considerado el riesgo de TEV con terapia transdermica de 17ß-estradiol u otras terapias orales^7,14.

 

Apoplejía (ACV)

 

Ambos ET y EPT parecen aumentar el riesgo de ACV isquemicos en mujeres postmenopausicas ^4,6-8,14. En el WHI la terapia con EPT y ET demostraron un aumento del riesgo: 8 eventos en el brazo de EPT y 12 eventos adicionales en el brazo de ET por cada 10.000/año, sin embargo estos riesgos caen en la categoría de bajo riesgo si utilizamos los estándares estadísticos (CIOMS). El riesgo absoluto para las mujeres de 50 a 59 años fue bajo 1 evento por cada 10.000/año para ET y de 3 eventos por 10.000 mujeres/año para EPT. Sin embargo el panel del NAMS concluye que no debe indicarse la TH en prevención primaria o secundaria de ACV y debe ser particularmente desaconsejadas en mujeres de alto riesgo de ACV.

 

Diabetes Mellitus (DM)

 

Los Estudios RCTs sugieren que la TH previene la aparición de nuevos casos de DM. En las mujeres que recibieron EPT en el WHI, la incidencia anual de diabéticas que requirieron tratamiento fue de 0.61 % versus 0.76% en las que recibieron placebo, trasladado a RR fue de 21% de reducción, fue 15 casos por cada 10.000 mujeres/por año con TH, similares observaciones muestra el HERS de 0.65%, en el brazo de solo ET del WHI mostró una reducción del 12 % para DM. El mecanismo por el cual se obtienen estos beneficios es a través de reducción de la ganancia de peso centrípeto, reduce la resistencia insulinica en mujeres que recibieron EPT y quizás otros factores ¹⁵.

 

Cáncer de mama

 

El riesgo de cáncer de mama aumenta con el uso de EPT indicada por más de 5 años. En términos absolutos, el aumento del riesgo es fue raro, en el WHI fue de 4 a 6 de cáncer invasivo por 10.000 mujeres por año en las que usaron EPT por 5 años o más. Los estudios no han clarificado si existen riesgos diferentes entre el uso de progestagenos continuo o secuencial. En el brazo de ET del WHI no hubo incremento de cáncer después de un promedio de 7.1 años de seguimiento, con 8 casos de cáncer de mamas por 10.000 mujeres usuarias de ET. Las evidencias sugieren, que el estrógeno por menos de 5 años, tiene poco impacto en el riesgo de cáncer de mama ^14,15

 

El estudio de un millón de mujeres posmenopáusicas, evaluó mediante una encuesta el efecto de la terapia hormonal sobre el cáncer de mama; en este estudio se confirma que el uso combinado de EPT y la mayor duración del mismo fueron las variables que mas se asociaron con efectos adversos. Es interesante señalar que el riesgo relativo del ET, fue menor que la tibolona y otras combinaciones con progestagenos, en relación al cáncer de mama ¹⁶. La ET aumenta la proliferación de las células mamarias, genera mastalgia, e incrementa la densidad mamaria en las mamografías eso puede impedir la interpretación diagnóstica de las mamografías ^4,15.

 

Osteoporosis

 

Existen fuertes evidencias de la eficacia de ET/EPT en reducir el riesgo de fracturas osteoporoticas en postmenopausia. La ET/EPT han sido aprobadas para la prevención de osteoporosis postmenopausica como tratamiento a largo plazo. Cuando se requiere drogas para reducción del riesgo de fracturas en mujeres con alto riesgo en los próximos 5 a 10 años, la ET /EPT pueden considerarse como una opción, sin embargo debe evaluarse riesgos beneficios ^6-8,17.

 

Depresión y Demencia

 

Algunos estudios prospectivos han demostrado un aumento del riesgo d edepresion mayor y menor en mujeres postmenopausicas al compararlas con la premenopausia. Estudios RCTs han encontrado eficacia antidepresiva con cursos cortos de estrógeno en mujeres postmenopausicas. En mujeres mayores esta eficacia no se ha demostrado. Algunos estudios clínicos han mostrado que el suplemento hormonal en la menopausia está asociado con la preservación o mejoría de la función cognitiva, sin embargo, los resultados varían según el subtipo de prueba cognitiva analizada. La EPT después de los 65 años no debe recomendarse para prevención primaria de demencia o declinación cognitiva, así mismo son insuficientes las evidencias que apoyen o refuten la prevención primaria de demencia cuando la TH se inicia en etapa de transición de la menopausia o en estadio temprana de la misma ¹⁸.

 

Conclusión

 

El uso de ET/EPT debería ser considerada en el contexto de las metas del tratamiento, en los riesgos y beneficios para cada mujer individualmente, tomando en consideración la causa de la menopausia, el tiempo de inicio, síntomas que imperan (ej sexualidad, sueño), evaluando el impacto en la calidad de vida y los riesgos subyacentes de CHD, ACV, TEV, DM y otras condiciones. El consenso general de las sociedades involucradas en el cuidado de la mujer posmenopáusica recomienda el uso de estrógenos para el alivio de los síntomas por un período de tiempo corto (menor de cinco años) y a dosis mas bajas, así como otras rutas de administración (transdérmica, nasal, etc).

 

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