Complicaciones obstétricas y ginecológicas del síndrome de ovario poliquístico

Dra. Marisol Fernández Asistente Dr. Alexander Mendoza

COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS

Se han descrito diversas complicaciones, en mujeres embarazadas con síndrome de ovario poliquístico (SOP); existe evidencia creciente que sugiere un efecto negativo del SOP en los resultados materno fetales⁽¹⁾. El embarazo normal induce un estado de resistencia a la insulina la cual se puede manifestar como tolerancia a la glucosa alterada (TGA) o diabetes gestacional (DG). Las mujeres con SOP presentan una elevada incidencia de resistencia a la insulina, de la que se puede esperar un incremento del riesgo de desarrollo de DG⁽²⁾. Asimismo, se ha reportado un incremento del riesgo de abortos, estados hipertensivos del embarazo y diversas complicaciones perinatales. Mucha de la evidencia se basa en estudios retrospectivos y series pequeñas, pero provee la base para futura investigación de la prevalencia real de estas complicaciones y su posible prevención en embarazadas con SOP⁽³⁾.

Infertilidad y abortos

Las pacientes con SOP presentan frecuentemente disfunción reproductiva. Usualmente, consultan al ginecólogo por trastornos menstruales y manifestaciones clínicas debidos al hiperandrogenismo o falla reproductiva: infertilidad y pérdida temprana del embarazo⁽⁴⁾

Los estudios epidemiológicos reportan que el SOP es diagnosticado en aproximadamente un 75 % de las pacientes con anovulación como causa de infertilidad; además, existen cada vez más datos acerca de la receptividad endome-trial, calidad del oocito e incremento de los abortos como factores contribuyentes a la falla reproductiva en caso de inducción de ovulación en estas pacientes. Se ha reportado un elevado porcentaje de abortos, entre un 30 % y un 50 % de todos los embarazos de pacientes con SOP^(5,6). Asimismo, el 30 % de las pacientes con pérdida recurrente del embarazo presentan SOP⁽⁷⁾. En las pacientes con pérdida recurrente del embarazo inexplicada, se han descrito concentraciones elevadas de LH circulante y de testosterona libre y bajas concentraciones de progesterona en la fase lútea, y desarrollo en-dometrial retardado. Muchos de estos hallazgos son frecuentemente observados en las pacientes con SOP cuando son tratadas por infertilidad⁽⁸⁾. Las pacientes con andrógenos elevados, comparadas con controles de edad, índice de masa corporal (IMC) y niveles de insulina similares, presentan mayor probabilidad de falla de implantación y abortos ⁽⁹⁾. Los receptores androgénicos y coactivadores de receptores de esteroides están sobre expresados en el endometrio, mientras que los biomarcadores de receptividad endometrial a la implantación del embrión tales como α β3 integrinas y glicodelina están disminuidos y. la expresión del RE α persiste, anormalmente, en la ventana de la implantación en el endometrio de las pacientes con SOP⁽¹⁰⁾.

Otro factor de importancia es la hiperinsuli-nemia. El tejido endometrial posee receptores para insulina, que son regulados cíclicamente en pacientes normo ovulatorias; in vitro, la insulina, en concentraciones elevadas, inhibe el proceso normal de diferenciación endometrial: la decidualización. Además, la hiperinsu-linemia, junto con la hipersecreción de LH incrementa la producción ovárica de andró-genos⁽⁴⁾.

Entre las causas de pérdida fetal recurrente, se han descrito las alteraciones de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), en relación con la placentación anormal. Glueck y col., han demostrado un incremento de la actividad de PAI-1 en pacientes con SOP y abortos⁽¹¹⁾. Esto pudiera ser responsable tanto de la alta tasa de abortos, como de otras complicaciones obstétricas. Debido a que la hiperinsulinemia influye en la actividad del PAI-1, estos autores sugieren que la metformina, al mejorar el perfil metabólico de estas pacientes, pudiera disminuir la actividad del PAI-1 y reducir las complicaciones obstétricas.

Diabetes gestacional

Cuando se toma en consideración la alta prevalencia de obesidad y Rl en las pacientes con SOP, se puede esperar un incremento de la incidencia de DG en ellas, que ha sido demostrado en diferentes series^(12-15). Un factor de confusión es la obesidad, por lo que algunos autores sugieren que ésta es un mejor predictor para diabetes gestacional que el SOP⁽¹⁶⁾.

En un metanálisis sobre los resultados materno fetales de mujeres con SOP, Boomsma y col., concluyen que éstas tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar diabetes gestacional (OR 2,94; 95 % Cl: 1,70-5,08). El incremento del riesgo ocurre independientemente de la obesidad, puesto que se mantuvo luego de excluir todos los estudios en los cuales se reportó un mayor índice de masa corporal (IMC) entre las mujeres con SOP ⁽¹⁾.

Aunque la administración de metformina durante el embarazo ha sido discutida, se ha reportado una reducción de la prevalencia de diabetes gestacional y macrosomía fetal con su uso⁽¹⁷⁾. La conclusión clínica a partir de esta data es que debe realizarse pesquisa para diabetes gestacional en todas las embarazadas con SOP, principalmente, si son obesas⁽³⁾.

Estados hipertensivos del embarazo

En un metanálisis reciente, las mujeres con SOP demostraron un incremento significativo del riesgo para desarrollar hipertensión inducida por el embarazo (OR 3,67; 95 % Cl: 1,98-6,81). El incremento del riesgo se mantuvo al excluir los estudios en los cuales se reportó mayor IMC. embarazos múltiples y menor paridad. Se ha reportado un riesgo incrementado de desarrollar preeclampsia (OR 3,47; 95 % Cl: 1,95-6,17), pero en estos estudios se reportó menor paridad, mayor IMC, o más embarazos múltiples en las pacientes con SOP, que en los controles ⁽¹⁾.

Peso fetal

Debido al incremento de riesgo de desarrollar diabetes gestacional en mujeres con SOP, resultaría lógico el incremento de macrosomia fetal. Sin embargo, contrario a lo esperado, la frecuencia de recién nacidos grandes para la edad gestacional, es similar entre mujeres con SOP y controles, mientras que la frecuencia de recién nacidos con bajo peso, es significativamente más alta en el SOP (12,8 % vs 2,8 %)⁽¹⁸⁾. Boomsma y col., reportan un peso menor en recién nacidos de madres con SOP, aunque no consiguen diferencias significativas al analizar estudios de alta validez⁽¹⁾. El riesgo de macrosomia no está aumentado^(15,17). Esto pudiera explicarse porque en el SOP. el feto se encuentra expuesto a una carga incrementada de glucosa, pero la insuficiencia placentaria puede contraponerse a la manifestación de macrosomía.

Prematuridad

Se ha demostrado un discreto incremento del riesgo de parto prematuro, (OR 1,75; 95 % Cl 1,16-2.62). Aunque ninguno de los estudios incluidos en este análisis reportó una diferencia en la incidencia de embarazos múltiples, se observó heterogeneidad estadística entre los resultados. Desafortunadamente, ninguno de los estudios estratificó parto prematuro por causa, o espontáneo versus inducido; al analizar la mortalidad perinatal. se observa un incremento del riesgo, al compararlo con los controles. que puede estar asociado a la mayor incidencia de prematuridad^(1,16,18,19).

Los resultados expuestos tienen importantes implicaciones para el cuidado preconcepcional y prenatal en las pacientes con SOP. Antes del embarazo, toda paciente con SOP debe estar informada acerca del incremento del riesgo materno fetal, asi como las medidas a seguir para minimizarlo. Entre las más importantes, están los cambios en el estilo de vida, con la meta fundamental de optimizar el IMC⁽²⁰⁾. Se recomienda la pesquisa para diabetes gesta-cional e hipertensión inducida por el embarazo, así como su tratamiento precoz, principalmente en pacientes obesas. Si se toma en cuenta el incremento de morbimortalidad perinatal, el feto debe ser considerado, potencialmente, en riesgo, por lo que debe ser monitorizado durante el embarazo y el parto.

COMPLICACIONES GINECOLÓGICAS

Cáncer ginecológico

En las mujeres con SOP, se ha reportado un incremento del riesgo de diversas neoplasias ginecológicas, que incluyen cáncer de endo-metrio, mama y ovario. La data que respalda este incremento de riesgo es, principalmente, inferida, basada en series de casos pequeñas, o factores de riesgo compartidos. La anovula-ción crónica, exposición prolongada a estró-genos, deficiencia de progesterona, y exceso de andrógenos, presentes en el SOP, pueden contribuir a un incremento del riesgo para algunos tipos de cáncer en el que el entorno hormonal juega un papel importante en la etiología y el pronóstico.

Hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio

Tanto la hiperplasia endometrial como el cáncer de endometrio se han relacionado con la exposición prolongada a estrógenos, sin los beneficios de la oposición de progesterona⁽²¹⁾. El estrógeno es un mitógeno en el endometrio, y produce proliferación de los componentes glandulares y estromales. Las pacientes con SOP son normoestrogónicas o hiperestrogó-nicas, con elevados niveles de estrona, debido a la conversión periférica de la testosterona. La progesterona, al actuar como un antagonista de los estrógenos, ejerce un efecto antimitógeno y antiproliferativo en el endometrio y causa la diferenciación de éste. La hiperplasia endometrial es un paso intermedio en el camino hacia el cáncer de endometrio⁽²²⁾. En las mujeres con SOP que no reciben anticonceptivos hormonales. o deprivación periódica o mensual con progestinas, se presenta hiperplasia endometrial en el 35 % de los casos. Las que están en mayor riesgo son aquellas que presentan menos de cuatro menstruaciones al año⁽²³⁾.

En el caso del cáncer de endometrio, se han descrito factores de riesgo entre los que destacan la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y SOP, todos los cuales pueden estar asociados a hiperinsulinemia. La insulina tiene influencia mitogénica en varios tejidos, incluyendo al endometrio y al epitelio mamario, inhibe el proceso normal de diferenciación endometrial (decidualización), y estimula in vitro, la proliferación de líneas celulares de cáncer de endometrio; de igual forma, los IGF y sus proteínas ligadoras actúan en los componentes celulares endometriales, y la hiperinsulinemia disminuye la proteína ligadora de IGF-I a nivel hepático. De esta manera, los niveles elevados de estrógenos, sin el efecto de oposición de la progesterona, la hiperinsulinemia, IGF-I, andró-genos elevados, y obesidad, contribuyen a la disfunción endometrial, hiperplasia endometrial⁽¹⁰⁾. Aunque existe el riesgo teórico de carcinoma endometrial, Hardiman y col., revisan todos los estudios al respecto, desde 1975 hasta 2002 y concluyen que la evidencia de esta supuesta asociación es incompleta y contradictoria. muchos de estos estudios no son controlados y su definición de SOP es variada. Probablemente, el riesgo de cáncer endometrial se aplica al grupo de mujeres obesas. Pero consideran que debe advertirse a todas las pacientes oligoamenorreicas con SOP del riesgo, en este sentido⁽²⁴⁾.

Cáncer de mama

No se ha reportado asociación consistente entre cáncer de mama y SOP. Coulam y col., reportan un riesgo relativo de 1,5 (95 % Cl: 0,75-2,55) en un grupo de mujeres con anovu-lación crónica, lo cual no fue estadísticamente significativo(25). Sin embargo, al estratificarlo por edad, el RR fue 3,6 en mujeres posmeno-páusicas (95 % Cl; 1,2-8,3). Anderson y col., en un estudio prospectivo no encuentran incremento de riesgo para cáncer de mama (RR 1,2; 95 % Cl; 0,7-2,0). Al ajustar por edad de la menarquia, edad de la menopausia, paridad, uso de anticonceptivos orales. IMC e historia familiar, el RR fue 1. En esta serie, se reporta un incremento de 1,8 veces de patología benigna de mama con respecto a los controles⁽²⁶⁾.

Cáncer de ovario

Existen pocos estudios que establecen una posible asociación entre SOP y cáncer de ovario. Los resultados son conflictivos, y la generalización está limitada por problemas en el diseño de los mismos. Coulam y col.,⁽²⁵⁾ demostraron que no existe Incremento del riesgo de cáncer de ovario en el grupo de mujeres anovulatorias. Schilkrautr, sugiere que el SOP confiere un RR de 2,5 (95 % Cl; 1,1-5,9) para cáncer epitelial de ovario en su estudio de casos y controles, pero señala que el pequeño número de casos limita la interpretación de sus hallazgos⁽²⁵⁾.

CONCLUSIONES

• La infertilidad en mujeres con SOP responde a causas que van más allá de la anovulación.

• La pérdida temprana del embarazo está Incrementada en las mujeres con SOP, particularmente, en mujeres con obesidad e hiperinsulinemia.

• Se recomienda el despistaje de DG, trastornos hipertensivos del embarazo, y restricción del crecimiento intrauterino en mujeres con SOP

• Las mujeres con SOP tienen un riesgo incrementado de desarrollar hiperplasia endometrial y, probablemente, cáncer de endometrio. sin embargo, la evidencia de este último aspecto es incompleta y contradictoria y. probablemente, se aplica al grupo de mujeres obesas. Debe realizarse la evaluación endometrial por ultrasonido transvaginal y de estar indicado, histeros-copia y biopsia de endometrio.

REFERENCIAS

1. Boomsma CM, Eijkemans MJC, Hughes EG, Visser GHA, Fauser BCJM, Macklon NS. A meta-analysis of preg-nancy outcomes in women with polycystic ovary syn-drome. Hum Reprod. 2006;12: 673-83.        [ Links ]

2. Legro RS, Castracane VD, Kauffman RP. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: pur-poses and pitfalls. Obstet Gynecol Surv 2004;59: 144-54.        [ Links ]

3. Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20:281-92.        [ Links ]

4. Van der Spuy Z, Dyer SJ. The pathogenesis of infertility and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol. 2004;18: 755-71.        [ Links ]

5. Balen AH, Tan SL. Mac Dougall J, Jacobs HS. Miscar-riage rales following in vitro fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced with by pitu-itary desensitization with buserelin. Hum Reprod. 1993;8:959-64.        [ Links ]

6. Sagle M, Bishop K, Ridley N, Alexander FM, Michel M, Bonney RC, et al. Recurrent early miscarriage and polycystic ovaries. BMJ. 1988;297:1027-1028.        [ Links ]

7. Nestler JE, Stovall D, Akhter N, luorno MJ, Jakubowicz DJ. Strategies for me use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovaries syndrome. Fertil Steril. 2002;77: 209-215.        [ Links ]

8. Dositou C, Giudice LC. Natural killer cells In pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologlc perspectives. Endocr Rev 2005;26:44-62.        [ Links ]

9. Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Ll TC. Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril. 1998;69: 682-90.        [ Links ]

10. Giudice L. Endometríum in PCOS: Implantation and predispositlon to endocrine CA. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol. 2006;20:235-44.        [ Links ]

11. Glueck CJ, Wang P, Fontaine RN, Sieve-Smith L, Tracy T, Moore SK. Plasminogen activator inhibitor activity: an independent rlsk factor for the high miscarriage rate durlng pregnancy In women with polycystlc ovary syndrome. Metabolism. 1999;48:1589-95.        [ Links ]

12. Holte J, Gennarelli G, Wlde L, Lithell H, Berne C. High prevalence of polycystic ovaries and associated clinical, endocrine and metabolic features in women with previous gestational diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1143-50.        [ Links ]

13. Kousta E, Cela E, Lawrence N, Penny A, Millauer B, Whlte D, et al. The prevalence of polycystic ovaries in women with a hlstory of gestatlonal diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53: 501-7.        [ Links ]

14. Koivunen RM, Juutinen J, Vauhkonen l, Morin-Papunen LC, Ruokonen A, Tapanainen JS. Metabolic and steroidogenic alterations related to increased frecuency of polycystic ovaries In women wlth a hlstory of gestational diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 2591-9.        [ Links ]

15. Anttila L, Karjaia K, Penttila RA, Ruutiainen K, Ekblad U. Polycystic ovaries In women wlth gestational diabetes. Obstel Gynecol. 1998;92:134-16.        [ Links ]

16. Turhan NO, Seckin NC, Aybar F, Inel I. Assesment of glucose tolerance and pregnancy outcome of polycystic ovary patients. Int J Gynecol Obstet. 2003;81:163-8.        [ Links ]

17. Glueck CJ, Wang P, Kobayashi S, Phillips H, Sieve-Smith L. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;77:520-5.        [ Links ]

18. Sir-Petermann T, Hitchsfeld C, Maliqueo M, Codner E, Echiburu B, Gazitua R, et al. Birth weight in offspnng of mothers with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod. 2005;20:2122-6.        [ Links ]

19. Vallenhoven B, Clark S, Kovacks G, Burger H, Healy D. Prevalence of gestational diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome. Obstet Gynecol. 2002;40:54-8.        [ Links ]

20. Norman RJ, Noakes M, Wu H. Effective weight reproductive performance in overweight/ obese women with effectlve weight management. Hum Reprod Update. 2004;10:267-80.        [ Links ]

21. Gabrell RD, Bagnell CA, Greenblatt RB. Role of estro-gens and progesterone in the etiology and prevention of endometrial cáncer: a review. Am J Obstet Gynecol. 1983;146:696-707.        [ Links ]

22. Balen A, Conway G, Homburg R, Legro R. Long term sequel of potycystic ovary syndrome: gynecological cáncer. En: Polycystic ovary syndrome. A guide to clinical management. Taylor and Francis; 2005.p. 129-142.        [ Links ]

23. Cheung AP. ultrasound and menstrual history in predict-ing endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 2001;98: 325-31.        [ Links ]

24. Hardiman P, Pillary OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet. 2003;361:1810-2.        [ Links ]

25. Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS. Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet Gynecol 1983;61:403-7.        [ Links ]

26. Anderson KE, Sellers TA, Chen PL, Rich SS, Hong CP, Folsom AR. Association of Stein Leventhal syndrome with the incidence of postmenopausal breast carcinoma in a large prospective study of women in lowa. Cáncer. 1997;79: 494-9.        [ Links ]