Adrenomedulina: ¿Más que una simple hormona?

Marcos M. Lima ¹, Christopher Torres ², Francisco Rosa ², Eduardo Romero-Vecchione³,Ernesto Guerra², José Zerpa¹.

¹Unidad de Endocrinología. Instituto Autónomo Hospital Universitario de los Andes. Mérida. ²Laboratorio de Estudios Cardiovasculares y Neurociencias. Universidad de Oriente. Núcleo Bolívar. ³Laboratorio de Estudios Cardiovasculares, Escuela de Medicina JM Vargas, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Caracas.

Dirigir correspondencia a: Dr. Marcos M. Lima: marcoslimamedical@hotmail.com

RESUMEN

La adrenomedulina es un péptido vasodilatador, presente en el sistema cardiovascular, riñón, pulmón, glándula adrenal y en el adipocito. Este péptido ha venido adquiriendo una importancia creciente en los últimos años, ya que se han descrito niveles elevados del mismo en patologías como el síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y en aterosclerosis, lo cual pone de manifiesto su relevancia en la fisiopatología de estos trastornos y su posible uso como marcador de riesgo cardiometabólico. A nivel cardíaco, el efecto inotrópico positivo de este péptido parece estar mediado por un aumento del calcio citosólico, independiente de AMP cíclico; reduce la hipertrofia de los miocardiocitos y en la insuficiencia cardíaca los niveles plasmáticos de adrenomedulina están incrementados. La adrenomedulina tiene efecto vasodilatador sistémico y pulmonar y se encuentra incrementada en el plasma de sujetos con hipertensión arterial esencial y en hipertensos con hiperaldosteronismo primario. En riñón, la adrenomedulina induce efecto diurético y natriurético, aumento de la filtración glomerular y disminución de la reabsorción tubular distal de sodio; sus niveles están elevados en la insuficiencia renal crónica. La adrenomedulina está elevada en pacientes diabéticos con mal control metabólico, pero su papel patogénico en la enfermedad no está claro.

Palabras clave: Adrenomedulina, hipertensión, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, síndrome metabólico.

ABSTRACT

Adrenomedullin is a vasodilatory peptide found in the cardiovascular system, kidneys, lungs, adrenal glands and adipocytes. This peptide has been rising interest during the last years because increased plasma levels of it have been found in several pathological conditions such as the metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension and atherosclerosis, pointing to a possible physiopathologic role in these diseases and the potential use as a clinical cardiometabolic marker. In the heart, adrenomedullin has a positive inotropic action, probably mediated through cytosolic increase of calcium concentration, independent of cyclic AMP; it also can reduce cardiomyocites hypertrophy. In heart failure, adrenomedullin levels are increased and show systemic and pulmonar vasodilator effect; its plasma levels are increased in patients with essential arterial hypertension and hypertensives with primary hyperaldosteronism. In the kidneys, adrenomedullin is natriuretic and diuretic, it elevates glomerular filtration rate and reduce distal tubules sodium reabsorption; in patients with renal failure, adrenomedullin levels are increased. In diabetic patients, adrenomedullin plasma levels are increased; however, its pathogenic role in this disease is not yet clear.

Key words: Adrenomedullin, hypertension, heart failure, kidney failure, metabolic syndrome.

Artículo recibido en: Julio 2010. Aceptado para publicación en: Septiembre 2010.

La adrenomedulina es un potente péptido vasodilatador aislado a partir de feocromocitoma humano en el año 1993 por Kitamura y cols., por lo cual se pensó que era producido de forma exclusiva a nivel de la médula adrenal, de allí su nombre¹. Este péptido tiene homología del 27% con el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP, del inglés calcitonin gene-related peptide), lo cual sugiere que este péptido pertenece a esta superfamilia².

La distribución tisular de la adrenomedulina es amplia, y está especialmente presente en el sistema cardiovascular, riñón, pulmón, glándula adrenal y en el adipocito^1-4. Este péptido ha venido adquiriendo una importancia creciente en los últimos años, ya que se han descrito niveles elevados del mismo en patologías como el síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y en aterosclerosis, lo cual pone de manifiesto su relevancia en la fisiopatología de estos trastornos y su posible uso como marcador de riesgo cardiometabólico.

1. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA ADRENOMEDULINA

La adrenomedulina es un péptido de 52 aminoácidos con un puente disulfuro que forma un anillo de 6 residuos de aminoácidos y una tirosina amidada en el extremo C- terminal. El precursor de la adrenomedulina humana también conocido como preproadrenomedulina tiene 185 aminoácidos y es degradado al péptido de 164 aminoácidos denominado proadrenomedulina mediante escisión del péptido señal. La proadrenomedulina tiene a su vez dos péptidos vasoactivos, la adrenomedulina y el péptido N-terminal de proadrenomedulina (PAMP, del inglés proadrenomedullin N-terminal peptide), el cual también tiene propiedades vasodilatadoras. Recientemente, se ha descrito que a partir de la proadrenomedulina se forma adrenomedulina-glicina, una forma intermedia de 53 aminoácidos, a partir de la cual tiene lugar la forma madura de la adrenomedulina (52 aminoácidos) mediante amidación enzimática^1,2.

El gen de la adrenomedulina se encuentra localizado en un único locus en el cromosoma 11, está formado por 4 exones y 3 intrones; el cuarto exon es el que codifica la forma madura de la adrenomedulina⁵.

2. DISTRIBUCIÓN Y RECEPTORES DE ADRENOMEDULINA

La adrenomedulina es sintetizada por una amplia variedad de tejidos, incluyendo médula adrenal, corazón, pulmón, riñones, células de los islotes pancreáticos y recientemente se describió a nivel del tejido adiposo, siendo considerada una nueva adipocitoquina^1-4. Asimismo, la adrenomedulina es expresada de manera significativa a nivel de las células endoteliales, las células musculares lisas vasculares, fibroblastos y neuronas^6,7.

Se ha descrito que la adrenomedulina se une selectivamente a un receptor específico estructuralmente similar al receptor de CGRP. Este receptor consta de siete dominios transmembrana y tiene una analogía estructural con otros miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G⁸. McLatchie y cols., describieron que el receptor similar al receptor de calcitonina (CRLR, del inglés calcitonin receptor-like receptor) funciona como receptor de CGRP o de adrenomedulina dependiendo de cambios moleculares accesorios debidos a la acción de las proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP, del inglés receptor activity modifying protein)⁹.

El CRLR es un receptor que tiene siete dominios transmembrana, característico de la superfamilia de receptores ligados a proteína G. Por su parte los RAMP son proteínas de un único dominio transmembrana, del cual se han descrito tres subtipos, RAMP 1, 2 y 3. La RAMP 1 se encarga de presentar al CRLR como una glicoproteína madura en la superficie celular para formar el receptor de CGRP; mientras que la RAMP 2 y 3 transportan el receptor CRLR hacia la superficie celular y lo presentan como receptor de adrenomedulina, lo cual sugiere que la naturaleza del RAMP es la que determina la propiedad farmacológica del receptor, y que además la expresión del CRLR en ausencia de RAMP conlleva a que éste sea retenido a nivel intracelular, no pudiendo por ende alcanzar la superficie celular, lo cual hace suponer que los RAMP actúan como moléculas chaperonas que facilitan la maduración y que además determinan la actividad del receptor^9,10.

Se ha demostrado que la adrenomedulina una vez unida a su receptor es capaz de inducir un aumento en la producción de AMP cíclico y dependiendo de la célula diana sobre la cual actúe, ejerce su efecto a través de mecanismos de acción diferentes.

Así por ejemplo, el efecto hipotensor de este péptido depende de al menos dos mecanismos; un efecto directo sobre las células musculares lisas vasculares al aumentar los niveles de AMPc intracelular y la estimulación de la sintasa de óxido nítrico mediado por calcio citosólico a nivel de las células endoteliales¹¹. Recientemente se ha descrito que el efecto miorelajante vascular de adrenomedulina también podría estar mediado por una tercera vía, a través de canales de potasio activados por calcio¹².

A nivel cardíaco, el efecto inotrópico positivo de este péptido parece estar mediado por un aumento del calcio citosólico, independiente de AMP cíclico, probablemente a través de la activación de la proteinquinasa C¹³.

3. EFECTOS BIOLÓGICOS E IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA ADRENOMEDULINA

3.1 Cardiovasculares: en diversas especies incluyendo humanos, la adrenomedulina tiene potentes efectos vasodilatadores a nivel sistémico y pulmonar. Diversos estudios han demostrado que la adrenomedulina causa vasodilatación e hipotensión en animales de experimentación e incrementa el flujo sanguíneo a los pulmones, corazón, riñones y glándulas adrenales^14,15.

Los estudios realizados en hombres reportan resultados similares. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, la infusión intravenosa de adrenomedulina a sujetos normales indujo un descenso de la presión arterial sin aumentos compensatorios de la frecuencia cardíaca, o cambios en la actividad de la renina plasmática, o de los niveles de adrenalina y noradrenalina. Este efecto de la adrenomedulina sucedió a niveles plasmáticos de 11,4±2,1 pmol/L similares a los alcanzados en determinadas patologías¹⁶.

A nivel cardíaco, la adrenomedulina aumenta el gasto cardíaco y la contractilidad del ventrículo izquierdo in vivo, además la adrenomedulina inhibe la hipertrofia de los miocardiocitos^17,18.

3.1.1. Hipertensión arterial: la concentración plasmática de adrenomedulina se encuentra incrementada en sujetos con hipertensión arterial y el grado de la elevación se corresponde con la severidad de la misma, así como el grado de hipertrofia ventricular izquierda y de disminución de la distensibilidad carotídea¹⁹. Por otro lado, se han descrito niveles elevados de adrenomedulina en formas secundarias de hipertensión arterial, como en el hiperaldosteronismo primario²⁰.

Posiblemente el aumento de adrenomedulina en pacientes hipertensos, sea un mecanismo compensatorio que se genera con el fin de contrarrestar el aumento de presión arterial y los mecanismos subyacentes en esta patología.

3.1.2. Aterosclerosis: la adrenomedulina puede ser un biomarcador muy útil de aterosclerosis, puesto que los pacientes con cierto grado de aterosclerosis presentan niveles elevados de adrenomedulina independientemente de los valores de presión arterial, o de la presencia de otros factores de riesgo²¹. Los niveles elevados de adrenomedulina se correlacionan con la severidad de la esclerosis arterial, aterosclerosis de la arteria carotídea y enfermedad arterial oclusiva periférica^22,23.

A pesar de encontrarse elevados los niveles plasmáticos de adrenomedulina en la aterosclerosis, ésta posee propiedades antiaterogénicas y antiinflamatorias, ya que es capaz de inhibir la migración y proliferación de las células musculares lisas vasculares, así como la apoptosis de las células endoteliales y la producción de endotelina-1, por lo cual el incremento en su producción podría ser un mecanismo de defensa de las células endoteliales para inhibir el proceso de aterosclerosis^24-27.

Por otra parte, la adrenomedulina tiene propiedades antioxidantes, ya que es capaz de antagonizar el stress oxidativo y las especies reactivas de oxígeno inducidas por la angiotensina II²⁸. Las implicaciones de la adrenomedulina en hipertensión arterial y aterosclerosis se resumen en la figura 1.

3.1.3. Insuficiencia cardíaca: la adrenomedulina en el sistema cardiovascular puede participar en el proceso de transición de hipertrofia del ventrículo izquierdo a insuficiencia cardíaca²⁹.

En esta patología, los niveles plasmáticos de adrenomedulina están incrementados y el grado de elevación depende de la severidad de la insuficiencia cardíaca³⁰. Los niveles en plasma de adrenomedulina se correlacionan con la presión arterial pulmonar e inversamente con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo^30,31. Asimismo, se ha demostrado que la infusión intravenosa de adrenomedulina en pacientes con insuficiencia cardíaca durante 30 minutos tiene efectos beneficiosos hemodinámicos, renales y hormonales, ya que reduce la presión arterial sistémica, la presión pulmonar media, la presión capilar pulmonar enclavada, además aumenta la diuresis y la natriuresis y reduce los niveles de aldosterona, previniendo también el remodelado cardíaco al inhibir la hipertrofia de los miocardiocitos³².

3.2. Renales: la adrenomedulina a nivel renal induce efectos diuréticos y natriuréticos, los cuales se asocian con un aumento en la tasa de filtración glomerular y una disminución de la reabsorción tubular distal de sodio. El aumento de la tasa de filtración glomerular se asocia con la vasodilatación arteriolar aferente mediada por el óxido nítrico^33,34.

Además la adrenomedulina inhibe la proliferación mesangial y reduce la activación de la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK, del inglés mitogen-activated protein kinase), lo cual hace pensar que este péptido tiene propiedades antiproliferativas a nivel renal³⁵.

3.2.1. Insuficiencia Renal Crónica: en la insuficiencia renal los niveles plasmáticos de adrenomedulina se encuentran elevados, existiendo una correlación positiva entre niveles de adrenomedulina y niveles de creatinina en plasma^36,37.

De igual manera, los niveles de adrenomedulina están elevados en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en programa de hemodiálisis³⁸. Asimismo, los niveles de adrenomedulina están más elevados en pacientes hipertensos en hemodiálisis que en sujetos normotensos en igual tratamiento sustitutivo renal, lo cual sugiere un efecto protector de este péptido frente a los aumentos tensionales de estos pacientes³⁹.

3.3.Endocrino-metabólicos: la adrenomedulina también se expresa a nivel de los islotes de Langerhans, predominantemente en las células F (ubicadas en la periferia del islote), siendo cosecretada con el polipéptido pancreático⁴⁰. De igual forma, se ha demostrado por métodos inmunohistoquímicos y de inmunofluorescencia la presencia de los componentes del receptor de adrenomedulina (CRLR y RAMP 2/3) en la célula β pancreáica, siendo considerada esta célula el blanco principal de la adrenomedulina a nivel del páncreas⁴¹.

3.3.1. Síndrome metabólico: el síndrome metabólico, comúnmente encontrado en sujetos obesos, es una constelación de factores de riesgo tales como dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial, obesidad abdominal, hiperglicemia asociada con resistencia a la insulina, estado protrombótico y proinflamatorio⁴². Tanto en animales experimentales como en el humano se ha demostrado que en el tejido adiposo se expresa la adrenomedulina^2,43 Paulmyer-Lacroix y cols., demostraron que en mujeres obesas los niveles de adrenomedulina en el tejido adiposo eran significativamente mas altos que en mujeres delgadas⁴⁴.

Torres y cols, demostraron que los niveles plasmáticos de adrenomedulina eran significativamente más elevados en pacientes con síndrome metabólico (3,21± 0,52ng/ml), que en pacientes controles (1,27±0,13ng/ml), la concentración de adrenomedulina se correlaciona positivamente con el grosor de la grasa epicárdica medido por ecocardiografía, un marcador importante de adiposidad visceral (8,33±1,2 mm vs 6,36±1,08mm, respectivamente)^45,46.

Posiblemente los adipocitos del paciente con síndrome metabólico expresan altos niveles de adipocitoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, del inglés tumoral necrosis factor-α) el cual a su vez puede inducir la expresión de adrenomedulina en el adipocito de forma autocrina o paracrina⁴⁷. La secreción de adrenomedulina por parte del adipocito pudiera tener efectos protectores ya que este péptido tiene efectos antioxidantes que atenuarían el desarrollo de resistencia a la insulina, dado el efecto deletéreo de los radicales libres en el proceso de disfunción de la célula β pancreáica⁴⁸.

3.3.2. Diabetes Mellitus: la presencia del receptor de adrenomedulina a nivel de la célula β pancreáica sugiere que este pétido pudiera jugar algún papel en la regulación de la secreción insulínica^40,41,49. La adición de adrenomedulina a islotes de Langerhans aislados de ratones produce una inhibición en la secreción insulínica dosis dependiente. De igual manera, el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la adrenomedulina, incrementa hasta 5 veces más la secreción insulínica por parte de la célula β⁴⁰. Los experimentos realizados in vivo corroboran los resultados obtenidos en islotes aislados, ya que la administración de adrenomedulina indujo inhibición en la secreción de insulina con el incremento concomitante de la glicemia⁴⁰.

Resulta interesante, que la amilina, otro miembro de la familia del CGRP y que es co-secretada con la insulina por la célula β, tiene igualmente efectos inhibitorios sobre la secreción de la insulina⁴⁹.

Para entender el papel de la adrenomedulina en el desarrollo de diabetes mellitus se estudiaron dos grupos poblacionales con diagnóstico reciente de diabetes. El hecho de que sean pacientes de reciente diagnóstico permitió excluir la presencia de complicaciones que pudieran ocasionar daño endotelial vascular, con la consiguiente elevación de adrenomedulina plasmática. Una población incluyó 83 pacientes que se encontraban en un estudio clínico en fase 1 para un agonista β-3 que causaba hiperglucemia en rango diabético.

En este grupo los niveles plasmáticos de adrenomedulina se encontraban elevados con respecto al grupo control. La segunda población estaba constituida por 30 mujeres embarazadas de origen latinoamericano con y sin diagnóstico de diabetes gestacional. Se encontró que las mujeres embarazadas tenían niveles de adrenomedulina superiores a las mujeres no embarazadas y dentro del grupo de las embarazadas no hubo diferencias significativas entre las pacientes con diabetes gestacional y las pacientes sin diabetes gestacional, por lo cual la asociación de adrenomedulina como agente causal de diabetes mellitus sigue estando poco clara⁵⁰.

Resulta más clara la asociación de adrenomedulina con complicaciones crónicas de la diabetes. García-Unzueta y cols. compararon los niveles de adrenomedulina y AMPc, en un grupo de 103 pacientes con diabetes tipo 1 (46 de ellos sin complicaciones, 24 solo con retinopatía, 14 con microalbuminuria pero función renal normal, y 19 con insuficiencia renal) con los de 41 voluntarios sanos.

Se demostró un incremento en los niveles de adrenomedulina en los pacientes con insuficiencia renal o retinopatía; mientras que el resto de los pacientes diabéticos no tenían cambios significativos con respecto a los controles⁵¹. Asimismo, Hayashi y cols⁵² compararon los niveles plasmáticos de adrenomedulina en un grupo de 13 pacientes diabéticos tipo 2 con mal control metabólico, pero sin insuficiencia renal u otras complicaciones crónicas, con un grupo de 20 voluntarios sanos, encontrando niveles plasmáticos de adrenomedulina muy elevados en los pacientes con mal control metabólico, aún en ausencia de insuficiencia renal o complicaciones crónicas. Esto sugiere que la adrenomedulina pudiese ser un marcador eficaz de control metabólico ya que su aumento pudiera deberse al daño endotelial ocasionado por la hiperglucemia.

4. CONCLUSIONES

En conclusión, la adrenomedulina puede ser un marcador de severidad y de evolución de enfermedades como la insuficiencia cardiaca y renal, así como posiblemente también de la hipertensión arterial y la obesidad. Adicionalmente, por su acción vasodilatadora, natriurética y diurética podría ser de utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y renal, con el inconveniente de requerir administración intravenosa por tratarse de un péptido; no obstante, queda la puerta abierta en el futuro para la aparición de agonistas no peptídicos de sus receptores, con el potencial de producir los mismos efectos beneficiosos comentados anteriormente.

AGRADECIMIENTO

Los autores agradecen a la Lic. Rosalía Gumina en la Biblioteca del Hospital Universitario de los Andes por la colaboración prestada en la obtención del material bibliográfico utilizado en la presente revisión.

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