Toda persona con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) puede necesitar insulina en algún momento de su vida para su tratamiento habitual, o bien de forma transitoria para superar descompensaciones agudas^1-3.

Lamentablemente, el tratamiento con insulina se inicia a menudo tardíamente. En un estudio realizado en el Reino Unido4, se evidenció el gran retardo en iniciar la administración de insulina en pacientes que no alcanzaban un control metabólico adecuado con terapia oral. Existen múltiples causas que explican esta conducta; entre las más importantes tenemos: la inercia terapéutica, el temor a los efectos secundarios de la insulina (hipoglucemia y ganancia de peso), el rechazo a su utilización, tanto por el paciente como por el médico, así como la falta de tiempo y de conocimientos por parte del profesional de la salud y el tiempo que se requiere para la educación del paciente cuando éste es iniciado con insulina.

La insulina es el medicamento más antiguo disponible en la actualidad para el tratamiento de la diabetes y con el que existe mayor experiencia clínica. También es el fármaco más eficaz para disminuir la glucemia, ya que cuando se usa a la dosis adecuada, puede disminuir el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c), para llevarla al objetivo terapéutico⁵.

En los últimos años han aparecido nuevos tratamientos para el manejo del paciente con diabetes, con la intención de reducir el impacto negativo de esta enfermedad. Estos fármacos se han desarrollado tomando en cuenta la importancia del efecto incretina, responsable de la potenciación de la secreción de insulina y la supresión de la secreción de glucagón tras la ingesta de alimento, contribuyendo a mejorar el control glucémico y la calidad de vida de los pacientes. Los de uso parenteral son los agonistas del receptor del péptido parecido al glucagon 1 (GLP1), que se administran por vía subcutánea. Este grupo de medicamentos reproduce las acciones de la incretina natural, al tener una afinidad comparable por el receptor de GLP-1, pero son resistentes a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)⁶. También existe en el mercado un grupo de medicamentos inhibidores de dicha enzima que son activos por vía oral, y son objeto de revisión en el capítulo correspondiente.

La naturaleza progresiva del defecto secretorio de insulina en la DM2 determina que tarde o temprano la reserva endógena se haga insuficiente para mantener un control glucémico adecuado, aun bajo el efecto de los agentes hipoglucemiantes orales, y surge la necesidad de complementar el tratamiento mediante la administración de insulina exógena1. La indicación básica para su uso es, pues, la pérdida del control glucémico (indicada cuando la HbA1c ≥ 7% ó > 6,5%, según la meta que se haya acordado) en un paciente bajo tratamiento con uno o varios agentes hipoglucemiantes orales a dosis apropiadas.

Más allá de cuál deba ser el tratamiento previo para el momento de usar insulina, la otra consideración importante es el nivel de descontrol glucémico que marca la necesidad de su uso, y el tiempo máximo permitido de espera antes de cambiar el tratamiento. En éste sentido hay menos dudas: la insulina está indicada cuando la HbA1c alcanza y se mantiene por 2 a 3 meses en ≥ 7% (o el punto máximo considerado como meta, por ejemplo HbA1c > 6,5% si utilizamos el criterio de la Asociación Latinoamericana de Diabetes [ALAD] o de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes [EASD]. Dependiendo de las preferencias del médico y/o del paciente, debe iniciarse mientras se usa metformina sola a dosis máxima tolerada, o luego de haber añadido un segundo agente oral, usualmente una sulfonilurea, o un inhibidor de DPP4. En resumen, la insulina está indicada cuando con uno o dos agentes orales, la HbA1c se mantiene por 2 a 3 meses sobre la meta acordada.

Estos fármacos no son agonistas del receptor de insulina, y no la reemplazan sino que potencian su secreción en respuesta a la ingesta de alimentos, de una manera gluco-dependiente, es decir, estimulan la secreción de insulina en presencia de hiperglucemia, y no son activos cuando la glucemia es normal o baja; igual gluco-dependencia tiene el efecto inhibitorio sobre la secreción de glucagón. Esta importante propiedad es responsable de la baja tendencia a producir hipoglucemia, lo cual los hace muy seguros.

Otras acciones importantes incluyen el retardo en el vaciamiento gástrico, promoción de saciedad, la pérdida de peso, la cual puede llegar a ser de 4 a 5 Kg; en promedio, pero en algunos pacientes dicha pérdida continúa a lo largo del tratamiento y puede superar los 10 Kg, por estas acciones, ellos reducen la glucemia en ayunas y la glucemia posprandial, de forma similar a las infusiones continuas de GLP-1 nativo.

En teoría, las indicaciones son similares (aunque por razones derivadas del proceso de registro la información de prescripción –"inserto"- pueda diferir), a pesar de que su frecuencia de administración es distinta dadas sus diferencias farmacocinéticas. Adicionalmente, un número apreciable de otros compuestos similares están actualmente en fase de desarrollo preclínico y clínico. No existe un consenso sobre el tipo de paciente candidato a recibir agonistas de los receptores de GLP1, ni sobre cuándo en la historia natural de la enfermedad se pueden indicar estos medicamentos. Las recomendaciones actuales parecen coincidir en que se prefiere su uso cuando el sobrepeso es una consideración importante a la hora de elegir un medicamento en un paciente con HbA1c fuera de meta. Las indicaciones originales para exenatide se limitaban a aquellos que tomaban uno o dos agentes orales, pero recientemente dicho producto ha sido aprobado para su uso como monoterapia, lo que se favorece su empleo temprano.

El paciente ideal podría ser aquel con DM2 obeso que con metformina sola no alcanza el control, y en quien el inicio de insulina pudiera inducir un aumento adicional de peso. La guía del National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido (NICE) los reserva como terapia de tercera línea después de metformina y una sulfonilurea cuando la HbA1c ≥ 7,5% (o ≥ que el nivel acordado para esa persona) quien tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 (en sujetos europeos o comparable para otros grupos étnicos) y problemas psicológicos específicos relacionados con el sobrepeso, o para personas con un IMC <35 en quienes la terapia con insulina tendría implicaciones ocupacionales (por ejemplo, por el riesgo de hipoglucemia en un conductor de transporte público), o en quienes la pérdida de peso beneficiaría alguna co-morbilidad relacionada con la obesidad¹⁷.

Obviamente, estas pautas de uso aprobadas en países con sistemas socializados de atención médica dan gran importancia a la relación costo-beneficio, y por lo tanto las indicaciones tienden a ser más restrictivas, debido principalmente a un costo más elevado en comparación con los hipoglucemiantes orales, e inclusive, con los análogos de insulina.

La insulina exógena disponible para uso clínico puede ser de dos tipos: insulina humana, y análogos de insulina. Ambos son actualmente producidos por técnicas de ADN-recombinante utilizando micro-organismos como la levadura Sacharomyces cerevisae, o la bacteria Escherichia coli. Por otra parte, pueden tener diferentes preparaciones que les confieren distinta farmacocinética, resultando en variados tiempos de inicio de acción, tiempo a su máxima acción, forma de la curva del perfil de acción y duración total de la acción. De acuerdo a este último criterio farmacocinético, las insulinas se pueden clasificar en insulinas basales, prandiales y bifásicas o premezcladas.

Existen diferencias importantes en el perfil de acción de la insulina NPH y los análogos basales, tales como: la ausencia del pico de acción que tiene la NPH entre las 6 y 10 horas después de la inyección y la duración de al menos 24 horas que permite, en la mayoría de los casos, usar los análogos una vez al día, e inyectarlos a cualquier hora del día.

La mayoría de los estudios que comparan insulina NPH con los análogos basales señalan una menor frecuencia de hipoglucemia con éstas últimas, en igualdad de eficacia¹⁸. Sin embargo, en la práctica clínica, una menor incidencia de hipoglucemia puede, frecuentemente, permitir acercarse a la meta de HbA1c con mayor seguridad y tranquilidad, dejando de lado consideraciones de mayor comodidad de uso (una vez al día para los análogos basales vs frecuentemente dos veces al día para NPH) y de mayor costo de los análogos.

El perfil de acción de estas insulinas es bifásico, obedeciendo a la farmacocinética de sus componentes individuales, con una primera fase prandial y una segunda fase basal.

Esto permite, en teoría, suministrar en una sola inyección ambos tipos de insulina (prandial y basal), acción que puede ser realizada una, dos o tres veces al día, según los requerimientos del paciente²⁵.

Con este tipo de mezclas, algunos estudios reportan un porcentaje significativo de pacientes alcanzando el nivel de control requerido. Sin embargo, en nuestro país, y en muchos otros, no es el tipo de terapia insulínica más popular, por razones varias, entre ellas, la sensación de falta de flexibilidad en la dosificación inherente a proporciones fijas de sus componentes, y la mayor complejidad de los esquemas de titulación.

No obstante, numerosos estudios han demostrado su utilidad y comodidad de uso, en términos de eficacia y seguridad, cuando se utilizan en el paciente correcto.

Aunque estas insulinas tienen un componente prandial, su uso no reemplaza a los esquemas intensivos basal- bolus (o basal-prandial) en los cuales los componentes basal y prandial son inyectados y titulados por separado, manteniendo máxima flexibilidad.

Las mezclas de análogos tienen menor tendencia a producir hipoglucemia que las de insulina humana, y su empleo es más cómodo pues se inyectan justo antes de comenzar la comida. En todo caso, los pacientes con DM2 que aún mantienen algo de reserva insulínica pueden con su propia insulina endógena, auxiliada por la exógena administrada, alcanzar la insulinemia requerida para lograr el control, al menos durante un tiempo, con la ventaja de un menor número de inyecciones, y la comodidad de la premezcla en proporciones fijas.

Este tipo de tratamiento funciona mejor en aquellos pacientes con regímenes de alimentación regular, reproducible de un día a otro, que en aquellos con grandes cambios día a día u hora a hora. Además requiere que el médico se decida a utilizarlos y adquiera cierta familiaridad con los efectos de estas insulinas bifásicas.

Las premezclas de insulinas pueden ser empleadas para iniciar el tratamiento con insulina, en un paciente fuera de control con agentes hipoglucemiantes orales, o para intensificar el régimen en aquel que ya recibe insulina basal a dosis óptimas y salió de control. Este último uso es algo más complejo y requiere más familiaridad con la insulinoterapia. Más información sobre dosis iniciales y esquemas de titulación se encuentra en los insertos que acompañan los productos y que contiene la información de prescripción así como en otras publicaciones^11,25-27.

En la tabla siguiente se resumen las características de los distintos tipos de insulina.

Consideramos que para los propósitos de esta guía, la iniciación con insulina debe realizarse con insulina basal siempre que sea posible, y la intensificación, con la adición de uno o más bolus de insulina prandial, mediante un esquema gradual denominado "basal-plus" o "step-wise"28,29. Aquellos pacientes con hipoglucemiantes orales e hiperglucémicos con HbA1c > 10-11% pudieran beneficiarse de iniciarlos en insulina con una premezcla una o dos veces al día, pues usualmente están muy insulinopénicos y requieren desde el comienzo tanto insulina basal como prandial; si no se logra un control adecuado con la premezcla, por falta de flexibilidad, o por ocurrencia de hipoglucemia, deben pasarse a esquema basal-bolus.

Exenatide. es un análogo del GLP-1 de corta duración, su vida media es de 2,4 horas, debe administrarse por vía subcutánea, siendo la dosis inicial 5 mcg, dos veces al día antes del desayuno y de la cena. Se presenta en un dispositivo de inyección tipo pluma descartable, con dosis fijadas (plumas de 5 ó 10 mcg), en cantidad suficiente para un mes; si al cabo del primer mes el producto es tolerado, debe incrementarse la dosis a 10 mcg, 2 veces al día. Es eficaz en monoterapia

El liraglutide es un análogo del GLP-1 de larga duración, no comercializado en Venezuela, aunque disponible en varios países europeos, en EE.UU. y próximo al lanzamiento al mercado en algunos países latinoamericanos.

Este análogo, estructuralmente casi idéntico al exenatide, posee una cadena lateral de ácido graso que le confiere la propiedad de unirse a la albúmina con alta afinidad. Tal característica le permite ser resistente a la degradación de la enzima DPP-4 y, además, reducir su aclaramiento renal, lo que aumenta su vida media a, aproximadamente, 12 horas.

Esta ventaja permite una única administración diaria, también por vía subcutánea^33-35. Posee los mismos efectos glucodependientes que el exenatide, estimulando la secreción de insulina, suprimiendo la secreción de glucagón, retardando el vaciamiento gástrico, disminuyendo el apetito y promoviendo pérdida de peso; su eficacia en términos de reducción de la HbA1c es mayor que la del exenatide36, se usa una vez al día por vía subcutánea antes del desayuno, viene en un inyector tipo pluma que permite seleccionar 3 diferentes dosis (0,6; 1,2 y 1,8 mg). Liraglutide tiene menor tendencia a producir nauseas, y la incidencia de aparición de anticuerpos contra el péptido es mucho menor, aunque como se mencionó antes, no está claro el significado clínico de este fenómeno.

a. Cuando ya no se consigue un control adecuado con el uso de antidiabéticos orales a dosis máximas, con el fin de alcanzar el control metabólico, debido a la progresión natural de la enfermedad.

b. Existen otras circunstancias que obligan a comenzar su empleo desde etapas previas, como cuando aparece pérdida de peso, inexplicable por otra causa, o cetonuria intensa al inicio.

No hay que esperar que los agentes orales dejen de ser eficaces por completo, que la enfermedad esté descontrolada, o que las complicaciones hayan aparecido para iniciar la insulinoterapia; el momento idóneo para introducirla está marcado por los niveles de HbA1c.

• Pacientes con diabetes que se embarazan o estánlactando.

• Descompensaciones hiperglucémicas agudas: cetoacidosis, y síndrome hiperosmolar no cetósico.

• Enfermedades intercurrentes: sepsis, infarto agudo del miocardio, cirugía mayor, traumatismo grave, intolerancia oral, insuficiencia cardíaca, hepática o renal aguda.

• En caso de contraindicaciones a los hipoglucemiantes orales.

• Terapia con glucocorticoides causando hiperglucemia severa o pérdida del control.

• Pérdida de peso no explicable por dieta hipocalórica o cetonuria intensa.

• Fracaso del tratamiento con antidiabéticos orales (HbA1c > 7%) a pesar de estar combinados en dosis máximas.

Esta sección trata únicamente acerca de pacientes ambulatorios libres de condiciones agudas intercurrentes o de emergencia. El uso de insulina en embarazadas se describe en el capítulo 4.

La dosis de insulina basal se incrementa de 2 en 2 o de 3 en 3 unidades cada 3 días si es necesario, hasta que la glucemia en ayunas se ubique dentro del rango deseado. En caso de obtener valores por debajo de la meta, la dosis será disminuida de inmediato al nivel anterior (o aún más baja que el anterior). Una vez alcanzada la meta de glucemia en ayunas, se mantiene la dosis y se observa midiendo a diario o cada 2 a 3 días la glucemia capilar en ayunas; alternativamente, una vez lograda la meta de glucemia en ayunas (control basal) puede ser aconsejable medir cada cierto tiempo la glucemia capilar en otros momentos del día, como por ejemplo, antes y dos horas después de comenzar a ingerir una comida (un "par pre- post"), cada 3-4 días, rotando la hora de comida en torno a la cual se realiza la medición; así el paciente realiza un "par pre-post" una vez en el día, cada 3 a 4 días, obteniendo así la mayor información acerca del estatus de su glucemia en diferentes días y tanto antes como después de las comidas con un mínimo de mediciones, reduciendo las molestias y el costo del monitoreo de glucemia capilar.

El siguiente paso es medir la HbA1c a los 3 meses de logrado el control basal, y determinar si éste es suficiente, en cuyo caso la HbA1c debe estar ya en meta. Caso contrario, probablemente el paciente está presentando hiperglucemia posprandial, lo cual podrá ser ya evidente si se ha recurrido de antemano al esquema de monitoreo en "pares pre-post"; si no se ha realizado, deberá procederse a realizar el mismo de manera más intensiva (ej. mediciones pre-post diarias, o tres veces al día, con cada comida, a lo largo de una o varias semanas) a fin de identificar cuál comida del día produce la mayor elevación posprandial de glucemia (esto se denomina "comida principal", a los efectos de este tratamiento).

Habiéndose demostrado que en algún momento del seguimiento (cada 3 a 4 meses) el valor de la HbA1c es mayor que el deseado, que la dosis de insulina basal es la óptima (glucemia en ayuna en el rango estipulado), y habiendo identificado la "comida principal", se procederá a iniciar insulina prandial en forma de un bolo de insulina humana regular o, idealmente, de un análogo rápido antes de dicha comida. En este momento se recomienda omitir el uso de hipoglucemiantes orales de acción secretagoga (sulfonilureas y glinidas). No está claro si es necesario omitir también los inhibidores de la DPP4. La dosis de inicio es usualmente 4 unidades, y se ajustará la misma cada 3 días según promedio de resultados de la glucemia posterior a esa comida.

La meta de glucemia posprandial sugerida no es uniforme. La IDF10 ha recomendado que la glucemia a las 2 horas de haber comenzado a ingerir el alimento sea < 140 mg/dL o < 180 en cualquier momento del período posprandial⁵; usualmente el pico de glucemia se alcanza aproximadamente a la hora de la ingesta, por lo que es útil también medir, en algunos casos, la glucemia capilar en este momento una vez alcanzada la meta < 140 mg/dL a las dos horas. Los ajustes se realizan de 2 en 2 unidades, aunque la magnitud de los incrementos puede variar según la respuesta observada a las primeras dosis prandiales, lo cual guarda relación con la sensibilidad individual a la hormona.

Una vez corregida la hiperglucemia posprandial de la "comida principal", se esperan tres meses para evaluar si ello fue suficiente en restablecer a la HbA1c dentro del rango deseado; si esto no ocurre, debe analizarse el estatus posprandial de las otras dos comidas, y agregar una segunda dosis prandial de insulina, titular la misma y verificar su efecto, volviendo al cabo de los tres meses a medir la HbA1c; nuevamente, en caso de no estar en la meta, evaluar la tercera comida del día, agregando una tercera dosis prandial, lo cual termina de establecer gradualmente el esquema basal-bolus. Cabe esperar que estando en el rango deseado tanto las glucemias preprandiales como las postprandiales, la HbA1c estará también dentro del rango adecuado si ha transcurrido el tiempo suficiente para estabilizarse (2 a 3 meses).

Su uso es mucho más sencillo, por no requerir de titulación de la dosis, y el escaso riesgo de hipoglucemia; únicamente se inicia a la dosis más baja recomendada, 5 mcg BID en el caso de exenatide, y 0,6 mg OD en el caso de liraglutide, y de acuerdo a la tolerancia gastrointestinal (nauseas o vómitos), se cambia a la siguiente dosis al mes (exenatide) o en cualquier momento que se estime conveniente (liraglutide). No se requiere monitoreo de glucemia capilar, aunque su uso se recomienda para demostrar la eficacia antes de obtener el próximo resultado de HbA1c a los 3 ó 4 meses. El tratamiento debe mantenerse mientras dure el buen control glucémico y el producto sea bien tolerado. En los últimos meses se han reportado algunos casos de pancreatitis aguda en pacientes que usan estos fármacos. Aunque no se ha demostrado una mayor frecuencia de pancreatitis en pacientes que usan agonistas de GLP1, ni una relación causa efecto para los casos reportados, es prudente ejercer cierta cautela en el sentido de no utilizar estos productos en pacientes con riesgo elevado de pancreatitis aguda, tales como aquellos con brotes previos de esta condición, enfermedad biliar no resuelta, hipertrigliceridemia extrema no corregida, y alcoholismo, entre otras.

1. La adición de insulina basal al tratamiento previo con uno o dos antidiabéticos orales es el paso más simple, seguro y eficaz. La triple terapia oral se puede usar antes de la insulina; sin embargo, es preferible la insulinización basal y la terapia intensiva con insulina prandial, fundamentalmente por su eficacia.

2. La elección de un análogo de insulina de acción prolongada frente a insulina NPH

se fundamenta en un perfil de acción más predecible y un menor riesgo de hipoglucemias, especialmente nocturnas.

3. Cuando el tratamiento con insulina basal + antidiabéticos orales se necesita intensificar, se recomienda introducir insulina prandial (regular o análogos de acción rápida), inicialmente con la comida "principal". Aplican las mismas consideraciones de seguridad y comodidad al escoger entre insulina humana regular o análogos de insulina de acción rápida.

4. Las insulinas bifásicas (premezcladas) suelen ser una alternativa cómoda, segura y eficaz tanto para iniciar como para intensificar. Se requiere familiaridad con su uso, y seleccionar los pacientes adecuados para resultados óptimos.

5. Los pacientes sintomáticos, con pérdida de peso o cetonuria han de insulinizarse de inmediato.

6. Los agonistas del receptor de GLP1 son una alternativa a la insulina cuando la metformina sola ya no es eficaz, (o inclusive en monoterapia), especialmente cuando el peso es una consideración importante. También se utilizan en combinación con insulina basal, mientras se demuestre un efecto adecuado sobre la glucemia prandial; cuando estos ya no se logre, deben omitirse y sustituirse por insulina prandial.

7. Cualquiera que sea el tratamiento, el paciente ha de ser vigilado periódicamente con mediciones de HbA1c cada 3 a 4 meses, e idealmente con monitoreo de glucemia capilar en un esquema estratégica e individualmente acordado según el régimen de insulina en uso, realizando los ajustes necesarios para mantener el control.

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