Interrelación de índices de resistencia y sensibilidad a la insulina con variables antropométricas y metabólicas de mujeres del tercer trimestre de embarazo y recién nacido a término.

Alba Salas Paredes¹, Secundino A. Galicia Colina², María Alejandra Sosa Peña², Gabriela Arata-Bellabarba³, Lenys Buela¹, Elsy M. Velázquez-Maldonado⁴

¹ Escuela de Bioanálisis, Facultad de Farmacia, Universidad de Los Andes. ² Departamento de Obstetricia y Ginecología, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. ³ Laboratorio de Neuroendocrinología y Reproducción. Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes. ⁴ Unidad de Endocrinología, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. Mérida, Venezuela.

Dirigir correspondencia a: Elsy M. Velázquez Maldonado. Email: elsy.velazquez@gmail.com.

RESUMEN

Objetivo: Evaluar la interrelación de índices de resistencia y sensibilidad a la insulina con variables antropométricas y metabólicas de mujeres del tercer trimestre de embarazo y RN a término.

Métodos: Este estudio transversal evaluó 52 mujeres sanas en el tercer trimestre del embarazo y 52 reciénnacidos (RN) a término. Se evaluaron peso corporal pregestacional y ganancia durante el embarazo (Δpeso). Se estimó el peso fetal (PFE), circunferencia abdominal fetal (CAF) y grosor placentario por ultrasonido. Se registró peso, talla y circunferencia abdominal (CA) del RN y peso placentario. Se realizó lipidograma, glucosa e insulina en ayunas en el suero de la madre y cordón umbilical. Se calcularon los índices lipídicos y de resistencia y sensibilidad a la insulina.

Resultados: El Δpeso materno se correlacionó positivamente con PFE y peso del RN (r=0,32, p<0,02; r=0,32, p<0,05). El HOMA-R del RN se relacionó positivamente con CT (r=0,46; p<0,01) y TG (r=0,52; p<0,0001). El índice TG/C-HDL del RN se correlacionó positivamente con índices HOMA-R y TG/C-HDLmat (r=0,31, p=0,03; r=0,35, p=0,01). El peso pregestacional, materno final, placentario y TG maternos fueron significativamente más altos en los RN de mayor peso. Los índices TG/C-HDLmat y HOMA-Rmat se relacionaron inversamente con los índices QUICKImat y HOMA-Smat (p<0,01).

Conclusiones: La cuantificación de los índices TG/C-HDL, HOMA-R, HOMA-S y QUICKI en el tercer trimestre del embarazo, puede tener utilidad potencial para identificar mujeres con riesgo alto para desarrollar complicaciones metabólicas en el embarazo.

Palabras Claves: Embarazo, Triglicéridos/C-HDL, índices resistencia y sensibilidad a la insulina, antropometría fetal.

Relationship between insulin resistance and sensibility indexes with anthropometrics and metabolic parameters in third trimester of pregnant women and normal term newborns.

ABSTRACT

Objective: To evaluate the relationship between insulin resistance and sensibility indexes with anthropometrics and metabolic parameters in third trimester of pregnant women and normal term newborns.

Methods: In this cross-sectional study, 52 normal pregnant women in third trimester and 52 term born were assessed. Pre-gestational body weight, blood pressure and pregnancy weight gain (Δ-weight) were registered. Estimated fetal weight (EFW) and abdominal circumference (AFC) and placental gross were evaluated by ultrasound. Placental and newborn body weight, height and abdominal circumference were registered. Serum lipids, glucose and insulin concentrations were measured in fasting women and cord blood. Placental weight was registered. Lipids and insulin resistance and sensibility indexes were calculated.

Results: Δ-weight was significant and positively correlated with EFW and newborn body weight (r=0,32, p<0,02; r=0,32; p<0,05). Newborn HOMA-R was positively correlated with total cholesterol (TC) (r=0,46; p<0,01) and triglycerides serum concentration (r=0,52; p<0,0001). TG/C-HDL index was positively correlated with HOMA-R and maternal TG/C-HDL(r=0,31, p=0,03; r=0,35, p=0,01). Pre-gestational weight, term weight, placental and serum maternal triglycerides were significantly higher in newborns with higher body weight group. Maternal TG/C-HDL and HOMA-R were negatively related with maternal QUICKI and HOMA-S (p<0,01).

Conclusions: The quantification of TG/C-HDL, HOMA-R, HOMA-S QUICKI indexes in pregnant women during third trimester could be potentially useful to identify pregnant women at high risk of developing metabolic complications during pregnancy.

Key words: Insulin resistance and sensibility indexes, TG/C-HDL index, pregnancy, fetal anthropometrics.

Articulo recibido en: Marzo 2015. Aceptado para publicación en: Junio 2015.

INTRODUCCIÓN

El embarazo es una etapa de la vida caracterizada por ajustes fisiológicos continuos que varían de acuerdo al estado nutricional pregestacional, factores genéticos y estilo de vida materno, los cuales, influyen considerablemente en el desarrollo fetal¹; estos cambios se caracterizan por un aumento de los lípidos circulantes y desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) y representan una adaptación metabólica para suplir los requerimientos del feto en desarrollo². El inicio del embarazo es considerado como una fase anabólica caracterizada por el aumento de la producción hepática de triglicéridos (TG) e incremento de los depósitos grasos de los adipocitos maternos; en contraste, el tercer trimestre se caracteriza por un estado catabólico con RI, la cual favorece la actividad lipolítica con el subsiguiente incremento de los ácidos grasos libres, importantes como fuente de energía para la madre y sustrato metabólico para la placenta y el feto^3,6. Como consecuencia de los cambios metabólicos, el embarazo se asocia con dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia, elevación del colesterol total (CT) y de la liproteína de baja densidad (C-LDL)⁴. La concentración del colesterol de la lipoproteína de alta densidad (C-HDL) aumenta hasta alcanzar niveles máximos finalizando en el segundo trimestre, para luego disminuir en el tercer trimestre de gestación⁷.

Si bien la hipertrigliceridemia es una consecuencia metabólica para cubrir las necesidades energéticas materno-fetales, su incremento fuera del rango fisiológico, se ha asociado con riesgo alto para el desarrollo de preeclampsia diabetes gestacional, parto pretérmino y anormalidades del peso y crecimiento fetal⁸. Como se mencionó, la dislipidemia es consecuencia de la RI fisiológica, sin embargo, la evaluación de esta RI desde el punto de vista práctico es complicada y requiere de infraestructura de laboratorio especial. En tal sentido, en un estudio reciente McLaughlin y cols⁹ proponen la cuantificación del índice TG/C-HDL como indicador indirecto de RI, ya que el mismo se correlaciona con el Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-R) y la LDL pequeña/densa, la cual es un marcador de RI. Becerra y cols¹⁰ recientemente en un estudio transversal de los tres trimestres del embarazo, demostraron que la concentración plasmática de TG y el índice TG/C-HDL se relaciona significativamente con variables antropométricas del feto y del RN. El objetivo de este trabajo fue evaluar la interrelación de los índices de resistencia y sensibilidad a la insulina con variables antropométricas y metabólicas de mujeres del tercer trimestre de embarazo y RN a término.

MATERIAL Y MÉTODOS

En este estudio transversal, se seleccionaron al azar 52 mujeres embarazadas sanas del tercer trimestre de gestación en edad comprendida entre 16-41 años y con una edad gestacional promedio de 38,43 ± 1,11 semanas. La muestra poblacional fue seleccionada de la sala de hospitalización obstétrica del Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes (IAHULA) y Hospital Sor Juana Inés de la Cruz, Mérida-Venezuela. Se excluyeron pacientes con enfermedades crónicas conocidas que afecten el metabolismo de los hidratos de carbonos y/o lípidos: diabetes mellitus, enfermedad de Cushing, disfunción tiroidea, hipertensión arterial crónica, enfermedad renal y dislipidemias previas al embarazo, embarazos múltiples, malformaciones congénitas, restricción del crecimiento intrauterino y aquellas pacientes que habían recibido esteroides en la semana previa a la toma de muestra. A todas las participantes se les realizó una evaluación clínica con registro del peso y tensión arterial. Se calculó la ganancia del peso materno durante el embarazo (Δpeso), definida como la diferencia en el peso de la última visita y el peso pregestacional. Ultrasonido obstétrico fue realizado por el mismo observador, utilizando equipo ALOKA ProSound, para determinar la CAF, PFE y el grosor placentario. El PFE se obtuvo del promedio de los valores calculados por las fórmulas de Shepard, que se basa en el diámetro biparietal y el perímetro abdominal; y de Hadlock (longitud de femur y perímetro abdominal fetal)¹¹. El protocolo de estudio fue conocido y aprobado por el comité de ética del IAHULA, Mérida, Venezuela.

Posterior a un ayuno de 8-12 horas y previo a la interrupción del embarazo (cesárea electiva por causa obstétrica) se tomó una muestra de sangre venosa de la vena antecubital en tubos sin anticoagulante. Inmediatamente después del nacimiento, y previo corte del cordón umbilical, se obtuvo una muestra de sangre arterial del cordon, la cual fue obtenida con tubos vacutainer. Se determinó el peso de la placenta post-alumbramiento con un peso calibrado. Medidas antropométricas como peso, talla y CA del RN (CA RN) fueron tomadas por personal entrenado del servicio de sala de partos. Los RN se categorizaron en tres grupos de acuerdo al peso (grupo 1: de 2000- 2999 g; grupo 2: de 3000 a 3499 g; grupo 3: > 3500 g). El suero materno y del RN obtenido por centrifugación se separaron en alícuotas, las cuales se congelaron a -70 ºC hasta el momento del análisis de insulina. Una alícuota de plasma fresco fue utilizada para la cuantificación de la glucosa, CT, TG, y C-HDL.

Con los valores de glucosa, TG, CT, C-LDL y C-HDL se calculó el colesterol no-HDL, los índices de TG/C-HDL, glucosa/TG, glucosa/C-HDL, CT/C-HDL, C-HDL/C-LDL y TG/CT. Los índices usados para valorar la sensibilidad y resistencia a la insulina fueron el quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) calculado según la fórmula: 1/[(log Insulin)(μIU/mL)+(log Glucose) (mg/dL)]; HOMA-R se calculó de acuerdo a la fórmula de Mathews [(Glucemia-mg/dL/18) x InsulinemiauU/ mL / 22,5] ¹²; y HOMA-S, como 1/HOMA-R. Además, HOMA-B, calculado como 20×Insulin (μIU/mL)/Glucose (mmol/L)−3.5, y HOMA-D, calculado como HOMA-S×HOMA-B, fueron usados como índices de funcionalidad de la célula B y disponibilidad de insulina celular, respectivamente¹³.

La determinación de glucosa, TG, CT y C-HDL se realizó por método enzimático con autoanalizador y reactivos de Roche Diagnostic. El C-LDL se calculó mediante la fórmula de Friedewald (C-LDL= CT- (TG/5 + C-HDL)¹⁴. La insulina se determinó por inmuno ensayo electro quimioluminiscencia con reactivos de TOSOH BIOSCIENCE.

El análisis estadístico se realizó con el paquete SPSS versión 17. Los datos se presentan en tablas y gráficos. Se calculó el promedio y EEM. La comparación entre los valores de las variables maternas y de los RN se realizó por T-Test para variables independientes. La diferencia entre los grupos de RN categorizado por peso se calculó con el análisis de varianza (ANOVA). La interrelación entre las variables se evaluó a través del análisis de correlación de Spearman. Un valor de p< 0,05 fue considerado para significancia estadística.

RESULTADOS

En la tabla I se muestra las variables metabólicas en las mujeres embarazadas y RN. La concentración plasmática de la glucosa, insulina y lípidos en ayunas fueron significativamente más altos en la madre comparado con los valores obtenidos en el RN (p<0,001). El índice TG/C-HDL (p<0,001) fue significativamente más bajo en el RN, al igual que el cociente CT/C-HDL (p<0,05). Tanto el QUICKI como el HOMA-S y cociente glucosa/insulina fueron significativamente más altos en el RN (p<0,001), mientras que el HOMA-R fue significativamente más bajo en RN (p<0,001).

En la tabla II se presentan las variables demográficas de la placenta, feto y RN. Como se muestra en la tabla III, tanto el peso pregestacional como el peso materno final fueron significativamente más altos en el grupo de RN de mayor peso (grupo 3; p<0,01; p < 0,05 respectivamente). A pesar de que el Δpeso mostró un valor más alto en el grupo 3 la diferencia no fue estadísticamente significativa, sin embargo, el peso placentario fue significativamente más alto en este último grupo (p<0,01 ANOVA). La concentración materna de TG fue significativamente más alta en el grupo 3 del RN (p<0,01) y, tanto el índice TG/C-HDL como el HOMA-R materno mostraron valores más altos en el grupo 3 de RN, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

La distribución por percentiles de las variables metabólicas maternas y del RN se presentan en la tabla IV. El percentil 50 de glucosa, insulina y lípidos fue más bajo en el RN. El percentil 50 de los índices de resistencia HOMA-R y TG/C-HDL fue más alto en la madre, mientras que el índice de sensibilidad QUICKI fue más alto en el RN. Se debe resaltar que el percentil 95 para el cociente TG/C-HDL y HOMA-R materno fueron 7,08 y 5,29 respectivamente.

El Δpeso de la madre durante el embarazo se correlacionó positivamente con el PFE y peso RN ( r=0,32, p<0,05; r=0,32, p<0,05) (Figura 1). El peso de la placenta mostró una correlación positiva y significativa con el PFE (r=0,54; p<0,0001); CAF (r=0,37; p<0,01); peso del RN (r=0,57; p<0,001), talla (r=0,55; p<0,001) y CA RN (r=0,44; p<0,001). El grosor de la placenta se relacionó positiva y significativamente con el peso y talla RN (r=0,35; p<0,05; r=0,37; p<0,01 respectivamente). La glucosa materna en ayunas se correlacionó significativamente con las concentraciones de insulina en ayunas (r=0,43; p< 0,05), CT (r=0,40; p<0,01), TG (r=0,48, p<0,001), C-HDL (r=0,32; p<0,05) y HOMA-R (r=0,55; p<0,001).

Como se observa en la Figura 2, el índice HOMA-R del RN mostró una correlación positiva y significativa con el CT (r=0,46; p< 0,01) y TG (r=0,52; p < 0,0001) del RN. El índice TG/C-HDL del RN se correlacionó positiva y significativamente con el índice HOMA-R del RN y con el índice TG/C-HDL materno (r=0,31, p< 0,05; r=0,35, p< 0,025) (Figura 3). La CAF se correlacionó positiva y significativamente con las variables antropométricas del RN como el peso, talla y CA (r=0,61, p< 0,001; r=0,60, p<0,001; r=0,43, p<0,02 respectivamente). La glucosa en ayunas del RN se relacionó significativamente con las concentraciones en ayunas de CT (r=0,56; p<0,0001), C-HDL (r=0,38; p<0,01), C-LDL (r=0,60; p<0,0001) y HOMA-R (r=0,43; p<0,01). Además, la glucosa del RN mostró correlaciones significativas con variables maternas en ayunas: glucosa (r=0,61; p<0,001), insulinemia (r=0,28; p<0,05), TG (r= 0,36; p<0,01) y HOMA-R (r=0,36, p<0,05). La insulinemia en ayunas del RN mostró una correlación positiva significativa con los TG (r=0,50; p<0,001) y cociente TG/C-HDL (r=0,34; p<0,05). Los TG maternos se relacionaron positiva y significativamente con el HOMA-R (r= 0,33; p < 0,05) e insulina en ayunas (r=0,41; p< 0,05) y negativamente con el QUICKI (r=-0,29; p< 0,05).

En la tabla V se muestra la interrelación entre los índices de sensibilidad y resistencia insulínica en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. El índice TG/C-HDL y HOMA-R se relacionaron inversa y significativamente con el cociente glucosa/insulina, QUICKI y HOMA-S (p < 0,01). El PFE se relacionó positivamente con HOMA-B, HOMA-D materno (mat) ( p< 0,05 respectivamente) y peso de la placenta (p<0,01). El QUICKI mat mostró una correlación inversa y significativa con el HOMA-B, HOMA-D mat (p< 0,01; p < 0,05 respectivamente) y peso de la placenta (p <0,05) (Tabla VI).

DISCUSIÓN

Para nuestro conocimiento este es el primer trabajo latinoamericano diseñado para evaluar la interrelación entre los marcadores de resistencia y sensibilidad a la insulina y variables metabólicas de mujeres sanas embarazadas del tercer trimestre y RN sanos a término. En nuestra muestra poblacional venezolana, al igual que lo publicado por Becerra y colaboradores¹⁰, en el tercer trimestre del embarazo el índice TG/C-HDL muestra un promedio de 3,5; y este índice se correlacionó positivamente con el HOMA-R, e inversamente con los índices de sensibilidad QUICKI y HOMA-S. Este índice ha sido sugerido como un marcador indirecto de resistencia a la insulina y se relaciona con la lipoproteína de baja de densidad pequeña densa, altamente aterogénica y asociada también a los estados de resistencia a la insulina⁹. Existe poca información acerca del comportamiento de este índice en el RN normal a término; nuestros resultados muestran valores significativamente más bajos en la madre; y relacionados positiva y significativamente con los índices de resistencia HOMA-R y TG/C-HDLmat; lo anterior sugiere que en el RN a término hay un estado de mayor sensibilidad insulinica respecto a la mujer embarazada.

Es bien conocido que en el último trimestre del embarazo, la RI contribuye a una mayor lipólisis, producción y secreción de VLDL, lo que se traduce en una dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia, elevación del CT y C-LDL¹⁵, lo cual es una consecuencia de una disminución de la actividad de la lipasa de la liproteina (LPL) y de la actividad de la LPL postheparina¹⁵; los TG maternos no atraviesan directamente la placenta, sin embargo esta contiene sistemas de enzimas tipo lipasa¹⁶, que degradan los TG liberando ácidos grasos libres, los cuales se unen a proteínas transportadoras específicas de la placenta¹⁷ para ser llevados al feto y utilizado como sustrato energético^16,17.

En este estudio los valores de lípidos son comparables a otros trabajos publicados, confirmando la dislipidemia del embarazo, caracterizada por valores altos de TG, CT y C-LDL^4,18 y en menor cuantía el C-HDL^4,18-21; la hipertrigliceridemia se asoció, positivamente con el HOMA-R, e insulina basal e inversamente con el índice de sensibilidad a la insulina QUICKI, lo que confirma que la hipertrigliceridemia está fuertemente vinculada con el estado de RI fisiológica.

La distribución en percentiles de los lípidos e índices de resistencia y sensibilidad a la insulina, nos podría orientar en cuanto a la detección precoz de embarazadas con anormalidades metabólicas. De acuerdo a nuestra distribución los valores que se encuentren sobre el percentil 95 podrían identificar los casos con mayor riesgo, como sería la concentración TG mayor 344 mg/dL, CT mayor de 310 mg/dL, C-LDL mayor de 260 mg/dL y un índice TG/C-HDL mayor de 7.

La obesidad es una condición que favorece el desarrollo de RI y alteraciones metabólicas asociadas a la misma. Existe evidencia acumulada que indica que la obesidad en el embarazo es un factor de riesgo para el desarrollo de eventos adversos, principalmente la macrosomía fetal y diabetes gestacional^22,23. En este estudio la ganancia de peso durante el embarazo se relacionó significativamente con el PFE por ultrasonido y el peso del RN; esta relación apoya la importancia de la etapa anabólica del embarazo necesaria para garantizar un desarrollo fetal apropiado, sin embargo cuando esta ganancia es excesiva, puede conducir al desarrollo de macrosomia fetal²⁴. La categorización de los RN por peso corporal nos permitió demostrar que las madres de los RN con un peso mayor de 3,5 Kg tuvieron un peso pregestacional más elevado, un mayor incremento de peso durante el embarazo, mayor peso placentario y mayores valores de TG. Sin embargo, en este grupo de mujeres el HOMA-R fue normal, mientras el cociente TG/C-HDL fue más alto, lo cual podría indicar que este último índice puede ser utilizado en el embarazo como una excelente opción para discriminar las pacientes con mayor riesgo de RI patológica y en consecuencia, mayor riesgo de complicaciones materno-fetales, como diabetes gestacional y macrosomía.

Diversos autores han publicado datos sobre el perfil de lipoproteínas de los neonatos normales en la sangre del cordón umbilical, nuestros resultados sobre lípidos, son consistentes con los diferentes estudios^25-28. Sin embargo, la interrelación entre los marcadores de resistencia y sensibilidad a la insulina, lípidos y variables metabólicas y antropométricas no han sido ampliamente estudiadas. En este estudio se presenta la distribución en percentiles de las variables mencionadas, es de notar que el percentil 95 para los TG es de 109 mg/dL, para el índice TG/C-HDL de 2,99, HOMA-R de 2,6, lo cual es importante conocer para identificar los neonatos con riesgo cardio-metabólico futuro. Nuestros resultados difieren de otros autores^27,29,31, lo que indica la importancia de obtener valores propios de nuestra población, en este sentido nuestra muestra poblacional es pequeña y se requerirían una muestra más representativa de la población venezolana. El HOMA-R del RN en nuestra población se relacionó positivo y significativamente con la concentración de TG, CT, C-HDL e índice TG/C-HDL del RN, pero a diferencia de otros autores ³¹, no se relacionó con el peso del RN.

Como conclusión, se demuestra que el índice TG/C-HDL del tercer trimestre del embarazo se relaciona positivamente con el HOMA-R y negativamente con los índices de sensibilidad QUICKI y HOMA-S, por lo que se sugiere su utilidad potencial para identificar mujeres con riesgo alto para desarrollar complicaciones metabólicas en el embarazo. La distribución en percentil de los índices de resistencia y sensibilidad a la insulina nos orienta a la detección precoz de embarazadas y RN con anormalidades metabólicas.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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