INTRODUCCIÓN

Los linfomas no Hodgkin pueden surgir en tejidos distintos a los ganglios linfáticos, clasificándose como linfomas extra-ganglionares y las ubicaciones más comunes son tracto gastrointestinal, sistema nervioso central y piel¹. El linfoma suprarrenal primario es una entidad rara, aunque la frecuencia del diagnóstico ha aumentado en la última década. Hasta la fecha existen informes de menos de 200 casos de linfoma suprarrenal primario, representando menos del 1% de todos los casos de linfoma no Hodgkin, y la insuficiencia suprarrenal puede ser el principal síntoma de presentación^2,3.

El linfoma primario de glándula suprarrenal afecta con más frecuencia a hombres de edad avanzada y es bilateral en aproximadamente 70% de los casos. La insuficiencia suprarrenal ocurre donde más del 90% del tejido ha sido destruido y se observa con frecuencia en pacientes con esta condición⁴. Los dos subtipos más comunes de linfoma son el de células B grandes difusas y el de células T periféricas⁵. El pronóstico es malo y la supervivencia libre de enfermedad no es mayor de 1 año en la mayoría de los informes, a pesar del tratamiento extenso². Se presenta un caso de linfoma primario de glándula suprarrenal como causa de insuficiencia adrenal.

CASO CLÍNICO

Se trata de paciente femenina de 62 años quien consultó por presentar pérdida de peso, anorexia, malestar general y sudoración nocturna desde hacía 4 meses. Refería pérdida de aproximadamente 10 kilogramos en unos 7 meses y antecedentes de hipertensión arterial crónica desde hacía 5 años, tratada de forma irregular. Negaba fiebre y antecedentes familiares o personales de neoplasias. Al examen físico se encontró talla de 1,67 metros, 70 kilogramos de peso, ligero aumento de la temperatura corporal (38,1ºC), frecuencia cardiaca de 85 latidos por minuto, presión arterial de 145/89 mm de Hg. Se encontró hiperpigmentación difusa en piel y mucosa oral e hipotensión postural, con valores de presión arterial de 100/65 mm de Hg al cambio de posición, con frecuencia cardiaca de 90 latidos por minuto. Los ruidos cardiacos estaban rítmicos sin soplos y el murmullo vesicular audible sin agregados. El abdomen estaba blando depresible con dolor a la palpación en ambos flancos y evidencia de tumoración en ambas regiones lumbares. No se encontraron linfadenopatías axilares e inguinales.

La ecografía abdominal demostró tumores en ambas glándulas suprarrenales. Este hallazgo fue confirmado por imágenes de la tomografía computada que identificaron tumoraciones grandes, heterogéneas y necróticas en ambas glándulas suprarrenales con contornos lobulados (11 x 8 x 7 centímetros de diámetro para la glándula suprarrenal derecha y 9 x 6 x 5 centímetros de diámetro para la glándula suprarrenal izquierda), sin evidencia de linfadenopatías retroperitoneales o afección visceral (figura 1). Las imágenes de tomografía computarizada del resto del cuerpo fueron negativas para cualquier linfadenopatías o compromiso de otros órganos. La tomografía por emisión de positrones mostró captación intensa de fluorodesoxiglucosa en ambas glándulas suprarrenales sin captación por los ganglios linfáticos paraaórticos retroperitoneales (figura 2). La radiografía de tórax, la endoscopia superior y la colonoscopia no mostraron hallazgos anormales.

Figura 1 Imágenes de tomografía computada. Las flechas señalan tumores heterogéneos y necróticos en ambas glándulas suprarrenales. 

Figura 2 Imagen de tomografía por emisión de positrones que muestra intensa captación de fluorodesoxiglucosa en ambas glándulas suprarrenales. 

Las pruebas de hematología, perfil hepático, funcionalismo renal y marcadores tumorales (alfafetoproteína, gonadotropina coriónica y antígeno carcinoembriogénico) estaban dentro de límites normales. Los valores de laboratorio fueron de cortisol 15,2 pg/dL (valor normal 6 - 25 pg/ dL), hormona adrenocorticotropa (ACTH) 112,7 pg/mL (valor normal 7,2 - 63,3 pg/mL), sulfato de dehidroepiandrosterona 0,21 pg/mL (valor normal 0,9 - 3,6 pg/mL) y lactato deshidrogenasa de 4109 UI/L (valor normal 105-333 UI/L). Los valores de 17-hidroxiprogesterona, testosterona, aldosterona, renina, metanefrina y normetanefrina plasmáticas y anticuerpos suprarrenales estaban dentro de límites normales. Los valores de laboratorio demostraron el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal (cortisol plasmático 18 pg/dL después de la prueba de estimulación con Synacthen con valores de hormona ACTH de 20 pg/mL. El resultado normal de la prueba es aumento de los valores de 3-5 veces). Los resultados de las pruebas serológicas para virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis, criptococosis e histoplasmosis fueron negativos. En vista de los hallazgos se inició tratamiento de reemplazo con hidrocortisona a dosis de 10 mg/día.

Después de descartar la posibilidad de feocromocitoma por pruebas bioquímicas, se realizó biopsia por aspiración con aguja gruesa guiada por ecografía de la glándula suprarrenal izquierda. La biopsia demostró células B grandes y difusas en centros no germinales con inmunofenotipo positivo para BCL-6 y BCL-2. Las tinciones inmunohistoquímicas indicaron que las células también fueron positivas para CD20 y MUM-1 y negativas para inhibina, sinaptofisina, cromogranina, CK7, CK20, pancitoqueratina, ciclina D1, CD10, CD5 y CD23. Los linfocitos T reactivos fueron positivos para CD3 (figura 3). Además, el 70% de las células eran Ki67 positivas. La biopsia de medula ósea fue negativa para compromiso linfomatoso. En vista de los hallazgos la enfermedad fue catalogada como linfoma no Hodgkin primario de glándulas suprarrenales de categoría IV de acuerdo al sistema Ann Arbor y de alto grado de acuerdo al Índice Pronóstico Internacional.

Figura 3 Evaluación histológica de la biopsia de glándula suprarrenal. A) Células pequeñas azules con escaso citoplasma eosinofílico núcleos grandes irregulares hipercromáticos (coloración hematoxilina-eosina, 100X). B) Células con 2-3 nucléolos prominentes con varios cuerpos apoptóticos (coloración hematoxilina-eosina 400X) C) Coloración inmunohistoquímica positiva para el antígeno común de leucocitos (200X). D) Coloración inmunohistoquímica positiva y difusa para el marcador CD20 en la membrana y citoplasma (200X) 

La paciente fue referida al servicio de oncología médica, en el cual fue tratada con 6 sesiones de la combinación rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona. El tratamiento de sustitución con hidrocortisona fue administrado desde el sexto día luego de cada ciclo de quimioterapia hasta el inicio del siguiente. Las imágenes de tomografía computada sin contraste y por emisión de positrones mostraron reducción significativa del tamaño de los tumores suprarrenales bilaterales previamente descritos, con restauración parcial de la morfología (figura 4). Luego de la sexta sesión de quimioterapia, la paciente mostró excelente respuesta al tratamiento con presencia de tejido de cicatrización en las glándulas suprarrenales residuales y remisión completa de la condición clínica.

Figura 4 Imágenes posteriores al tratamiento con quimioterapia. A) Imagen de tomografía computada que muestra tejido suprarenal cicatrizal con aparente remisión completa del linfoma. B) Imagen de tomografía por emisión de positrones que muestra glándulas suprarrenales metabólicamente activas y de tamaño cercano al normal. 

DISCUSIÓN

Los tumores de glándulas suprarrenales generalmente son detectados durante evaluaciones radiológicas por otras patologías y en la mayoría son casos de adenomas benignos. El linfoma primario de la glándula suprarrenal es una condición rápidamente progresiva con mal pronóstico. Afecta una o ambas glándulas suprarrenales en pacientes sin antecedentes de linfoma previo. En el caso de afección en otras regiones, la lesión suprarrenal debe ser dominante². Aparece como tumores bilaterales en 70% de los casos⁶. Es más frecuente en sujetos entre 39 - 89 años, con edad promedio de 68 años, siendo los hombres más afectados que las mujeres con relación de 1,8:1,17. Además, representa menos del 1% de todos los linfomas no Hodgkin y 3% de los linfomas extra-ganglionares⁵. El tipo más común es de células B grandes y difusas (85% de los casos), seguido por el de tipo mixto de células grandes y pequeñas, linfoma de células T y linfoma indiferenciado⁸. En este caso el linfoma fue del tipo células B grandes y difusas.

La patogénesis del linfoma primario de la glándula suprarrenal es multifactorial y no ha sido posible identificarla con exactitud. La teoría más aceptada es que puede surgir asociada a un cuadro de adrenalitis autoinmune previa, Sin embargo, esto es cuestionable, ya que solo se ha informado de un caso con antecedentes de esta condición autoinmune². También se ha propuesto que puede estar relacionada a células hematopoyéticas en reposo dentro de la glándula suprarrenal, las cuales también han sido encontradas en pacientes con mielolipoma suprarrenal. Otras etiologías asociadas a estos casos incluyen mutaciones de los genes p53 y c-kit, virus de Epstein-Barr y polioma JC y antecedentes de disfunción inmune⁹.

La presentación clínica generalmente es inespecífica y puede incluir dolor abdominal, pérdida de peso, fiebre, anemia, náuseas y vómitos¹⁰. Esta sintomatología puede enmascarar el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal y el paciente puede desarrollar una crisis suprarrenal si no puede ser diagnosticado en forma oportuna¹¹. Las características clínicas de la insuficiencia suprarrenal aparecen cuando más del 90% del tejido de ambas glándulas ha sido destruido por infiltración de células neoplásicas¹². Algunos casos pueden presentar insuficiencia suprarrenal asintomática diagnosticada por la respuesta inadecuada a la prueba de estimulación. En contraste con las metástasis en las glándulas suprarrenales, que en pocas ocasiones producen hipoadrenalismo, 50% - 70% de los pacientes con linfoma primario de la glándula suprarrenal bilateral tienen manifestaciones de insuficiencia suprarrenal primaria independientemente del tamaño del tumor¹³. La sintomatología incluye diferencias a la sintomatología de la insuficiencia suprarrenal, como síntomas relacionados al tumor (fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso) y dolor abdominal secundario a la presión mecánica causada por el tumor grande (que ocurre en cerca de dos tercios de los pacientes)². El tamaño del linfoma suprarrenal subyacente no muestra necesariamente correlación con la insuficiencia suprarrenal⁹. En el presente caso la paciente presentó la sintomatología clínica característica.

Las características en las imágenes de tomografía computada del linfoma primario de las glándulas suprarrenales son variables y debe diferenciarse de tuberculosis, adenoma suprarrenal no funcional, carcinoma suprarrenal, feocromocitoma y metástasis. Alrededor del 90% de los tumores suprarrenales mayores de 4 centímetros de diámetro son malignos. Otras características predictoras de malignidad incluyen bordes irregulares, calcificaciones y características heterogéneas con degeneración quística. Por el contrario, una disminución de la captación del contraste superior al 50% luego de 10 minutos tiene una sensibilidad y especificidad del 100% para lesiones suprarrenales benignas. La afección suprarrenal por tumores malignos suele ser metastásica, por diseminación hematológica desde otros órganos como piel, pulmones, mamas y colon. La diseminación linfática a las glándulas suprarrenales es menos común y generalmente proviene de ganglios linfáticos retroperitoneales¹⁴. En el presente caso no había evidencia de enfermedad metastásica de las glándulas suprarrenales.

La confirmación histopatológica es necesaria, ya que el tratamiento es diferente a otras neoplasias suprarrenales. Los linfomas primarios de glándulas suprarrenales son difíciles dediagnosticar por imágenes, por lo tanto, es obligatorio confirmar los hallazgos histológicos en biopsias guiadas por imágenes después de excluir cualquier trastorno funcional. Las causas de tumores suprarrenales de gran tamaño incluyen enfermedad metastásica (cáncer de pulmón, renal, ovárico y melanoma), carcinoma adrenocortical, feocromocitoma, mielolipoma, hiperplasia suprarrenal macronodular, hiperplasia suprarrenal congénita, adenomas funcionales, lesiones infiltrativas (sarcoidosis y amiloidosis) e infecciones (tuberculosis, criptococosis e histoplasmosis). Las causas de tumores suprarrenales bilaterales asociado a insuficiencia suprarrenal incluyen carcinoma pulmonar metastásico, feocromocitoma, tuberculosis y amiloidosis¹⁰. La concentración elevada de lactato deshidrogenasa es característica del linfoma.

Existen informes de casos publicados que carecen de los valores de catecolaminas o metanefrinas plasmáticas o urinarias. En este caso los valores de catecolaminas estaban dentro de límites normales. Es importante considerar la posibilidad del diagnóstico de feocromocitoma en pacientes con tumores suprarrenales bilaterales con sospecha de malignidad, incluso cuando no existe hipertensión, dado el riesgo de crisis adrenérgica potencialmente mortal luego de la biopsia o resección quirúrgica. Un informe previo describió un caso de paciente normotenso con linfoma primario de glándula suprarrenal con valores ligeramente elevados de catecolaminas plasmáticas y urinarias¹⁵.

El manejo óptimo del linfoma primario de glándulas suprarrenales es controversial. Las opciones terapéuticas incluyen cirugía, radiación y quimioterapia. La resección suprarrenal y la radioterapia adyuvante pueden considerarse para reducir el volumen del tumor. La adrenalectomía puede no ser útil debido el riesgo de recurrencia, alto riesgo de morbi-mortalidad asociado y ningún efecto sobre la supervivencia general. La mejor opción de tratamiento es la quimioterapia y es el tratamiento de primera línea¹⁴. En este caso la paciente fue tratada con la combinación de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona. La eficacia de la radioterapia no está definida¹³. Los regímenes de quimioterapia utilizados son similares a los habitualmente utilizados en otros casos de linfoma. El trasplante autólogo de células madre de sangre periférica también es una posible opción terapéutica, especialmente en pacientes jóvenes^8,13. Algunos autores han informado resultados positivos, pero su uso debe ser individualizado y en etapas tempranas de la enfermedad.

El pronóstico de los pacientes es generalmente malo. Algunas investigaciones describen que la supervivencia global a 2 años es 68% y la supervivencia libre de progresión es 51%. La supervivencia general es de 13 - 15 meses, aunque la quimioterapia más rituximab han revolucionado el pronóstico, la remisión duradera en los pacientes con linfoma primario de glándula suprarrenal no es común y solo un tercio de los casos lo logran después del tratamiento¹³. Posiblemente la remisión completa en este caso puede estar asociada al uso de rituximab. Las tasas de supervivencia general son similares para los casos con afección de ambas glándulas comparadas con aquellos casos con tumores unilaterales. Los predictores de mal pronóstico son: edad avanzada, afección suprarrenal bilateral, insuficiencia suprarrenal al momento del diagnóstico, tumor de gran tamaño, concentraciones elevadas de deshidrogenasa láctica y linfoma de células B no germinales².

CONCLUSIÓN

El linfoma primario de glándulas suprarrenales es extremadamente raro y debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de tumores suprarrenales bilaterales. La insuficiencia suprarrenal es una complicación común en pacientes con diagnóstico de esta condición y tumores suprarrenales bilaterales. Dado que el potencial de desarrollar esta alteración puede contribuir a la morbi-mortalidad de los pacientes, se debe iniciar inmediatamente tratamiento de reemplazo de corticoides cuando se sospecha insuficiencia suprarrenal.