Palabras clave: heterogeneidad, dependencia espacial local, epidemiología espacial, Plasmodium vivax, Venezuela.

Key words: heterogeneity, local spatial dependency, spatial epidemiology, Plasmodium vivax, Venezuela.

Los patrones epidemiológicos de las enfermedades transmisibles son el resultado de las interacciones simultáneas y a varias escalas de las poblaciones de patógenos, vectores y hospedadores que coexisten en un paisaje epidemiológico heterogéneo (Pavlosky, 1966; Kitron, 1998; Ostfeld et al., 2005; Real & Biek, 2007). Factores exógenos y endógenos modelan estas interacciones y determinan que los eventos de infección ocurran de manera no homogénea y focalizada en el ambiente (Real & Biek, 2007). La malaria, como ejemplo, no se manifiesta en zonas de elevada altitud, principalmente porque el parásito (Plasmodium) y el mosquito-vector involucrado (Anopheles) requieren de condiciones particulares de temperatura (> 19 ºC) y humedad (> 80%), respectivamente, para la sobrevivencia y desarrollo exitoso de sus ciclos de vida. En este caso, factores ambientales (externos) operando a gran escala determinan, en primera instancia, el gradiente epidemiológico observado. Dentro de

un foco de transmisión, la infección puede exhibir patrones heterogéneos adicionales de distribución o zonas de concentración diferencial de casos producto, entre otros, de factores inherentes (endógenos) poblacionales tales como el potencial de dispersión del vector y/o del hospedador humano. Producto de esta heterogeneidad, lo que conocemos como un foco de malaria podría ser mejor descrito como un sistema de focos individuales (ejemplo: agrupación de hospedadores en localidades) con variable intensidad de transmisión, y donde la persistencia (mantenimiento en el tiempo) de la infección depende de la conectividad geográfica y funcional (migraciones de vectores y humanos infectados) existente entre dichos focos (McDonald, 1957; Grenfell & Harwood, 1997; Barrera et al., 1999; Grillet et al., 2010). En este contexto metapoblacional, un área de transmisión de malaria tendría en un primer lugar, localidades con una alta agregación de casos producto de condiciones eco-epidemiológicas locales que promueven una continua transmisión del parásito (Barrera et al., 1999; Grillet et al., 2010). De hecho, estos focos activos de transmisión, denominados aquí y mencionados de ahora en adelante como "focos calientes", son los que mantienen la persistencia regional del parásito producto de la continua exportación de casos a otras localidades. En un segundo lugar, existirían aquellas localidades, aquí denominadas "focos helados", donde por el contrario, nunca observaremos agrupamiento de casos debido a la ausencia de condiciones adecuadas para la transmisión (Barrera et al., 1999). Los casos que pudiesen observarse esporádicamente son de origen exógeno a la localidad. Finalmente, tendríamos localidades con producción esporádica de casos, denominados "focos fríos" o focos de transmisión irregular, donde la infección podría desaparecer, si la localidad estuviese aislada geográficamente (Anderson & May, 1992; Barrera et al., 1999).

Estudios teóricos han sugerido que la heterogeneidad en la transmisión de las enfermedades transmisibles debería ser un factor crítico a tomar en cuenta a la hora del diseño de los programas de control (Anderson & May, 1992), ya que si las estrategias de manejo de la infección se concentran principalmente en los focos calientes, se lograría interrumpir de manera efectiva el ciclo de transmisión del parásito tanto a nivel local como regional (Anderson & May, 1992; Barrera et al., 1999). Esto significa que la detección de estos focos activos de transmisión permitiría estratificar espacialmente la enfermedad, orientar los esfuerzos de control hacia zonas geográficas específicas de alto riesgo, y aumentar la probabilidad de éxito, con una consecuente reducción de los altos costos implícitos en las evaluaciones y medidas de control de gran escala. Trabajos recientes en diversas infecciones micro- y macro-parasitarias han reconocido la importancia de la estratificación epidemiológica espacial como medida previa a un efectivo control (Barrera et al., 1999, 2000; Chaput et al., 2002; Mostashari et al., 2003; Brooker et al., 2004; Clennon et al., 2004; Ernst et al., 2006; Hernández-Avila et al., 2006; Ryan et al., 2006; Caldas de Castro et al., 2007; Grillet et al., 2010). En este marco conceptual, la heterogeneidad y el componente espacial surgen como un nuevo paradigma, la epidemiología espacial, bajo el cual enfocar el manejo y control de las enfermedades transmisibles (Kitron 1998; Carter et al., 2000; Ostfeld et al., 2005).

Debido a la importancia de la estratificación espacial de la infección como herramienta indispensable para la identificación de zonas de alto riesgo y como primer paso para el conocimiento de los procesos ecológicos asociados al patrón eco-epidemiológico observado, el principal objetivo de este estudio fue describir el patrón espacio-temporal de la malaria durante los últimos 12 años en el estado Sucre (Venezuela), con el fin de detectar la existencia de focos calientes de infección por Plasmodium vivax. En este estudio se hace énfasis en la importancia del uso de métodos estadísticos de asociación espacial local (Fortín & Dale, 2005; Grillet et al., 2010) en conjunto con los sistemas de información geográfica (SIG) para la detección precisa de estos focos de transmisión. Este estudio mas allá de un reporte epidemiológico de la malaria en el estado Sucre, objetivo que trabajos recientes han logrado fehacientemente (Cáceres, 2008), demuestra que: i) el patrón espacial de la malaria en Sucre es heterogéneo, ii) existen focos calientes de infección de P. vivax que son persistentes en el espacio y en el tiempo, iii) que estos focos de transmisión activos contribuyen con gran parte de la infección reportada para la región, y iv) que conforme la incidencia de malaria declina en un área por medidas de control no espacialmente orientadas, la transmisión se concentra y persiste en dichos focos calientes.

El área de estudio se ubica en el estado Sucre (~30.000 km^2), localizado al noreste de Venezuela (Fig. 1). La malaria costera (Rubio-Palis & Zimmerman, 1997), producida por el parásito Plasmodium vivax y transmitida por el mosquito Anopheles (Nyssorhynchus) aquasalis Curry (Berti et al., 1993), reemergió en Venezuela en la costa oriental del estado Sucre a mediado de los años 80’s (Barrera et al., 1999), para luego dispersarse principalmente hacia la costa occidental o región de Paria (Fig. 1). Los estados con mayor incidencia de malaria (producida tanto por P. falciparum, P. vivax y P. malariae) durante el último decenio en Venezuela han sido Bolívar, Amazonas, Sucre, Delta Amacuro y Apure. Entre 1998 y 2007, se reportaron aproximadamente 69.435 casos de malaria en el estado Sucre (Cáceres, 2008), lo que ha ubicado a esta región entre los tres principales focos de malaria en Venezuela durante los últimos 23 años (Aché, 1998; Cáceres, 2008). Estudios previos realizados en este foco han identificado algunos de los factores ecológicos que promueven la alta endemicidad de la malaria en esta región (Barrera et al., 1999; Grillet et al., 2010). En el presente trabajo hemos hecho énfasis en el área endémica de malaria ubicada, principalmente, en las costas del golfo de Paria (municipios Cajigal, Benítez, Mariño, Libertador y Arismendi, Fig. 1). La población estimada en todo el estado para los períodos 2001 y 2005, fue de aproximadamente 824.762 y 846.355 habitantes, respectivamente, mientras que la población en riesgo de los municipios más afectados por esta infección fue de aproximadamente 441.014 (2001) a 452.606 (2005) habitantes. La precipitación anual de la región costera del estado varía entre los 654 mm - 1.700 mm, con una época lluviosa que va de mayo a diciembre; por su parte, la temperatura media anual es de 27º-28º C (Barrera et al., 1998; Grillet, 2000). La vegetación en el área endémica está compuesta principalmente por parches de bosque deciduos, áreas de uso agrícola (pequeños conucos y plantaciones de palma de coco), herbazales bajos, pantanos herbáceos, pantanos leñosos y vegetación de mangle (Barrera et al., 1998; Grillet, 2000).

wij representa a una matriz simétrica de ponderaciones o pesos binarios con valores unitarios para todos aquellos puntos j dentro de la distancia d del punto i (incluyéndolo) y valores de cero para aquellos puntos por fuera de la distancia crítica de vecindad o búsqueda. Por lo tanto, este estadístico puede ser utilizado para detectar agrupamiento significativo por localidad de valores positivos (focos calientes) o negativos (focos fríos), si fuese el caso, respecto a la media observada en la vecindad de cada localidad. Un valor cercano a cero del estadístico implicaría la ausencia de focos calientes. Nótese que en el presente caso las relaciones espaciales son definidas por la distancia d, la cual define el radio de búsqueda de las localidades vecinas para una particular localidad i. De acuerdo a la Ley de Tobler (Tobler, 1970), las localidades cercanas mostraran valores más similares que las localidades lejanas. Otra ventaja de este método es que cuando se calcula Gi*(d) dentro de una serie de ventanas de búsqueda ascendentes (ejemplo: d1 = 1 km, d2 = 2 km, etc.), la distancia d a la cual se obtiene el máximo valor de Gi*(d) indica la escala de dependencia espacial del proceso biológico bajo estudio (Fortin & Dale, 2005; Grillet et al., 2010). En un sentido aplicado, esta distancia podría indicar distancias potenciales de aplicación y extensión geográfica de una medida de control. Nótese entonces que seleccionar el umbral de d es un factor clave en este análisis (¿Hasta cuántas distancias límites calcular el estadístico Gi*(d)?), basándose el criterio de selección principalmente en las características biológicas del proceso bajo estudio. En un trabajo reciente, Grillet et al. (2010) demostraron que el grado de vecindad de potenciales infecciones de malaria por P. vivax estaba en el orden de hasta los 5 km de distancia rodeando a cada localidad, un hecho que parece muy relacionado con la capacidad potencial de dispersión local del vector An. aquasalis. Por otro lado, criterios geográficos adicionales (ejemplo: tamaño del área de estudio) permiten fijar el límite de la distancia d. Esto es, cuando d es muy pequeño o muy grande (cubriendo toda el área) la normalidad del estadístico se pierde, por lo que Getis & Ord (1992) sugieren una distancia máxima que nunca supere a la mitad de la distancia geográfica mas corta del área de estudio. Por su parte, distancias mayores a la escala espacial local de influencia del proceso bajo estudio, no tienen sentido lógico ni práctico, ya que se corre el riesgo de conectar demasiadas localidades en el análisis (escala global) y perder el sentido local de detección de los focos calientes. Por todo lo anterior, aquí se escogió d = 5 km como distancia límite de búsqueda para el calculo del estadístico Gi*(d) y las varias categorías de distancia (1 - 5 km) se exploraron a intervalos de 1 km cada uno. Una distribución normal es asumida para Gi*(d) cuando el número de localidades son lo suficientemente grandes como para que al menos cada localidad tenga ocho localidades vecinas (8 j por cada i) para su comparación. De manera tal que para un determinado Gi*(d), los valores de la distribución z > 1,96 son considerados valores significativos para un agrupamiento de casos. La significancia de cada valor obtenido del estadístico Gi*(d) es evaluada, respecto al valor esperado bajo la hipótesis nula, a través de una prueba de simulación de Monte Carlo. El análisis fue realizado usando el programa ClusterSeer (TerraSeer, Ann Harbor, MI).

El índice parasitario anual por municipio en el estado Sucre durante el período de estudio mostró que el riesgo de malaria se ha concentrado principalmente en el oriente del estado (Fig. 2), concretamente en los municipios Cajigal y Benítez, donde el estadístico de escaneo espacial de Kulldorff detectó consistentemente un área de mayor riesgo local. De hecho, la incidencia promedio de malaria dentro de las localidades de Cajigal (16-24) y Benítez (13-45) que formaron el agrupamiento mas probable de casos siempre fue significativamente mayor (P < 0,01) que la incidencia promedio esperada en la región de acuerdo al número de casos observados y la población bajo riesgo (Tabla I). Nótese que la frecuencia esperada fue máxima en 2002 (Tabla I,), año epidémico de malaria para el estado Sucre (Fig. 2d), mientras que tomó su valor mínimo en 2007 y 2008 (Tabla I), períodos en que se ha logrado una reducción significativa de la enfermedad en la región (Fig. 2f, g). Cuando se compara la frecuencia observada y esperada se obtiene el riesgo relativo promedio de adquirir infecciones de P. vivax por parte de las personas que habitan el área geográfica donde se observa agrupamiento de casos respecto a las personas viviendo fuera de dicha área (Tabla I). En 1996, por ejemplo, el riesgo de estar enfermo de malaria dentro del área fue 26,9 veces más alto que el mismo riesgo fuera de ella. Por otro lado, en 1997, entre 1999-2004 y en 2008 el riesgo de infección dentro del área mostró valores similares, para tomar nuevamente un valor relativamente alto para el año 2007. De hecho, la focalización espacial (casos 1996, 1998 y 2007 en Tabla I, ver Fig. 2a, b, f) aumenta la intensidad del riesgo, ya que un pequeño número de localidades con alta incidencia de casos componen el agrupamiento, mientras que la frecuencia esperada de casos de malaria fuera del área disminuye. Por el contrario, el riesgo espacial de malaria estuvo menos focalizado entre 1999-2004, ya que otras localidades de los municipios orientales de Arismendi, Libertador y Mariño (datos no mostrados) contribuyeron significativamente (P < 0,01), aunque en menor número que Cajigal y Benítez, a la formación del agrupamiento de casos en esos años (Tabla I). Aunque Valdéz, Ribero y Bermúdez mostraron casuística de malaria, principalmente entre los años 1996-2003, ninguna de sus localidades contribuyeron significativamente con la formación del agrupamiento detectado por el método de escaneo espacial de Kulldorff (Fig. 2). No fue este el caso, sin embargo, de los municipios centrales Andrés Eloy Blanco y Andrés Mata, que aunque con una casuística mucho menor, algunas de sus localidades contribuyeron significativamente a la formación del agrupamiento de casos en los años 2002 (Fig. 2d), 2003 (Fig. 2e) y 2004 (datos no mostrados). Por su parte, los municipios occidentales de Sucre, Mejías y Bolívar, con casuística relativamente muy baja de malaria a lo largo del período, no aparecieron representados en el agrupamiento; como tampoco lo fueron los municipios Cruz Salmerón y Montes, quienes han estado casi libres de malaria (IPA < 1) por todo el período de estudio (Fig. 2).

En la Fig. 2 también se observa la incidencia de malaria por localidad en el estado Sucre durante el período de estudio. Por su parte, la Tabla II muestra las localidades por municipio detectadas como focos calientes de acuerdo al estadístico local de Getis (valores de Gi*(d) cuyo P < 0.05). Entre 1996 – 2000 (Tabla II), la mayoría de los focos calientes estuvieron ubicados en los municipios Benítez (3-6) y Cajigal (1-5), lo que representó un 75 - 100% para Benítez y un 27-83% para Cajigal del total del incidencia de malaria reportada en el municipio durante esos años. Sin embargo, en el mismo período (Tabla II) y en algunos años se observaron focos calientes en los municipios Andrés Mata (2 focos), Mariño (2 focos) y Valdéz (1 foco), representando estos focos, respectivamente, un 98% (1999), 91% (2000) y 98% (1998) del IPA total de cada municipio. Entre 2001-2008 (Tabla II), la mayoría de los focos calientes se ubicaron nuevamente en Cajigal (5-12 focos representando el 54-67% del IPA total) y Benítez (1-9 focos representando entre el 21-90% del IPA total); seguido por los municipios Arismendi (1-2 focos, con un 40-81% del IPA total), Valdéz (4 focos, con un 99% del IPA total) y Libertador (1 foco, con un 61% del IPA total, no mostrado en la Tabla II). Un patrón importante a señalar es la identidad y persistencia de las mismas localidades detectadas como focos calientes a lo largo de los años en cada municipio (Tabla II). Esto se ve ilustrado tanto en los municipios de mayor riesgo como Cajigal (ejemplo: La Montaña, Quebrada La Niña y Yaguaraparo) y Benítez (ejemplo: Coicual y Mucuro), así como en los municipios de menor riesgo, Andrés Eloy Blanco, con la localidad La Esmeralda (foco caliente durante 7 años continuos) y Arismendi con la localidad Cangua. En particular, resalta el hecho que para el año 2007 y 2008, las mismas localidades de Cajigal (Barceló, Cachipal, Domingo de Ramos, La Montaña, Los Palmares, Pitotán, Quebrada La Niña y Yaguaraparo), Benítez (Coicual) y Arismendi (Cangua) persistían como focos calientes de P. vivax en la región (Fig. 2f, Tabla II).

Finalmente, en la Fig. 3 observamos la distancia a la cual se obtuvo el máximo valor del estadístico local de Getis alrededor de algunos de los focos calientes identificados para Cajigal y Benítez. Dicha distancia varió entre 1-2 km alrededor de las localidades de Benítez (Fig. 3a), y entre 2-5 km alrededor de las localidades de Cajigal (Fig. 3b).

En el presente trabajo se ha demostrado que el patrón epidemiológico de la malaria producida por P. vivax en el noreste de Venezuela es heterogéneo y que el riesgo de contraer esta infección esta geográficamente focalizado. En los últimos 12 años, la malaria en el estado Sucre se ha concentrado principalmente en el oriente del estado, específicamente en los municipios Cajigal y Benítez (Fig. 2, Tabla I). Dentro de estas áreas de alto riesgo local, se demostró la existencia de focos calientes que persistieron en el tiempo, los cuales representaron entre un 21-37% del total de localidades pero que juntos explicaron entre un 67-90% de la transmisión del parásito en cada municipio (Tabla II). El análisis retrospectivo reveló que muchos de estos focos calientes siguen siendo fuente importante de P. vivax en ambos municipios (Tabla II), a pesar de que la enfermedad ha mostrado una reducción significativa en todo el estado (Fig. 2f, g). En otras palabras, el riesgo de malaria continua siendo alto aunque fuertemente focalizado en el oriente del estado. Adicionalmente, se identificó que las distancias entre 1 y 5 km alrededor de estos focos calientes parecen ser una adecuada escala espacial de influencia de la infección por P. vivax en la región (Fig. 3).

Los presentes resultados confirman la importancia de los focos calientes de transmisión en la dinámica y persistencia regional de P. vivax en el estado Sucre, un hecho ya establecido previamente a nivel de los municipios Sucre y Cajigal (Barrera et al., 1998, 1999; Grillet et al., 2010). De hecho, estos trabajos mencionados encontraron que la incidencia de casos de esta infección en estos municipios provenía exclusivamente de un 30-40% del total de las localidades. Resultados similares sobre la persistencia espacio-temporal de focos calientes y la transmisión de P. falciparum han sido obtenidos recientemente en regiones de Africa (Ernst et al., 2006) y Brasil (Caldas de Castro et al., 2007). En Brasil, 99,7% de los casos de malaria se concentran en la región Amazónica, pero 60% de los casos en dicha región provienen de sólo 58% de los municipios (Caldas de Castro et al., 2006). La heterogeneidad espacial es un factor inherente a la transmisión de patógenos por parte de mosquitos vectores (Hasibeder & Dye, 1988), lo que determina que el agrupamiento de casos de malaria pueda ser observado incluso a nivel de viviendas dentro de una localidad, ó a nivel de individuos dentro de una comunidad de hospedadores. Estudios hechos en Belize (Carter et al., 2000) y Etiopía (Ghebreyesus et al., 2000) cuantificaron que el 50% de los casos de malaria ocurrían en solo 8% y 18% de las viviendas dentro de la localidad, respectivamente. Por otro lado, en una revisión realizada sobre la distribución de tasas de transmisión de varias enfermedades infecciosas, entre ellas la malaria, se observó que la distribución agregada de infecciones en los hospedadores humanos sigue "la regla 20/80", esto es, sólo aproximadamente 20% de la población hospedadora contribuye con el 80% del potencial neto de transmisión del agente infeccioso (Woolhouse et al., 1997).

De lo anterior se desprende que la heterogeneidad es la norma más que la excepción en la epidemiología de la malaria, por lo que la estratificación epidemiológica debería ser una prioridad en los sistemas de vigilancia de esta enfermedad a nivel nacional, a fin de cuantificar la contribución que cada "unidad de riesgo" (individuo, vivienda o localidad) aporta a la transmisión de la infección como un todo. Es importante resaltar que la heterogeneidad inherente a la epidemiología de la malaria condiciona que medidas de control no espacialmente orientadas sean medidas poco efectivas. De hecho, estudios recientes revelan que el impacto de las medidas de control de malaria son mayores cuando estas medidas se focalizan en las áreas de alto riesgo respecto a medidas de control de gran cobertura pero sin orientación espacial (Carter et al., 2000). Aunque una medida de control de amplia cobertura puede disminuir el riesgo promedio, el riesgo local persiste en los focos calientes debido a que el potencial de transmisión o tasa reproductiva de P. vivax en dichas localidades es relativamente alto (Anderson & May, 1992). Esto fue lo evidenciado en el presente caso donde se observó que a pesar de que la malaria ha disminuido considerablemente en el estado Sucre producto de las medidas de control no orientadas espacialmente (ver Cáceres et al., 2005), el riesgo persistió en ocho (2007) y cinco (2008) focos calientes en el municipio Cajigal. Si partimos del hecho que estas localidades son fuente continua de casos de P. vivax en este municipio, no sería difícil predecir que si las condiciones socio-ambientales cambian y estas localidades persisten como focos calientes, la infección podría dispersarse espacialmente en un tiempo relativamente corto dando origen a brotes epidémicos dentro del estado.

¿Qué condiciones ambientales locales condicionan la existencia de focos calientes en áreas particulares del paisaje epidemiológico? Trabajos recientes han identificado que la concentración (no. de hábitats/área) y cercanía (1-3 km) de hábitats acuáticos de An. aquasalis a las localidades son factores ecológicos determinantes del agrupamiento de la infección en los focos calientes (Barrera et al., 1998, 1999; Grillet et al., 2010). Debido a que las hembras adultas anofelinas tienden a agregarse alrededor de los lugares donde ellas depositan sus huevos (oviponen), los hospedadores humanos que viven cerca de estos cuerpos de agua tiene mayor probabilidad de ser picados por una hembra infectante (con esporozoitos) que las personas viviendo lejos de estos hábitats. La distancia o escala espacial de influencia de un hábitat-fuente de mosquitos depende principalmente de la capacidad de dispersión de una hembra anofelina, entre otros factores. El intervalo de vuelo de An. aquasalis es desconocido, pero la capacidad de dispersión de un mosquito puede fluctuar entre 1 - 5 km (Service 1997) con la influencia variable de diversos factores ambientales (viento, topografía, vegetación, concentración de hospederos). En el presente trabajo observamos que la distancia entre 1 y 5 km alrededor de los focos calientes resultó ser la distancia máxima de influencia de la infección por P. vivax en la región, algo que corrobora previos hallazgos para el municipio Cajigal (Grillet et al., 2010). Por lo que la distribución espacial y abundancia de cuerpos acuáticos del vector cercanos a los focos calientes (hasta 5 km), debería ser, junto con la estratificación espacial epidemiológica, un paso previo a cualquier planificación de control de malaria en el estado Sucre. Con propósitos operacionales, la unidad focal de transmisión de la malaria y por ende la escala espacial de cobertura de una determinada medida de control sería no sólo el foco caliente sino también el número de hábitats del vector presentes en un perímetro de 5 km de cada localidad.

Finalmente, en este trabajo se demostró que es posible, usando las técnicas de estadísticas espacial para la detección de cluster, localizar y distinguir los verdaderos focos calientes de transmisión de la agregación de casos de malaria esperada de acuerdo a la distribución poblacional. Los focos calientes persistieron y pudieron ser detectados tanto en épocas epidémicas (año 2002), cuando el riesgo promedio aumentó en la zona, como en años no-epidémicos (año 2007 y 2008), cuando por el contrario, el riesgo de infección se focalizó. Es importante mencionar, sin embargo, que la principal limitación en el uso de estas técnicas en general, es la naturaleza de los datos derivados de los sistemas pasivos y activos de vigilancia de la malaria, así como la disponibilidad de datos demográficos. Si existe una fracción importante de casos asintomáticos que no aparecen reflejados en las estadísticas, la fidelidad de la representación espacial y temporal de los casos de malaria estará sujeta a sesgo. Por otro lado, la casuística de malaria esperada debe calcularse en base a la densidad poblacional de cada localidad, un registro que los autores encontraron a veces no muy confiable para ciertas localidades del estado Sucre.

Este trabajo no hubiese sido posible sin el apoyo logístico brindado por todo el personal de la Gerencia de Saneamiento Ambiental y Control de Endemias (FUNDASALUD-SUCRE) de la Dirección General de Salud Ambiental, Ministerio del Poder Popular para la Salud, sede Carúpano. En particular, agradecemos el valioso y continuo soporte que Letty González, Melfran Herrera, Luis Díaz, Gregorio Alvarado, Eraclio Rodríguez, Rafael Caraballo y Nelson Puentes brindaron a este estudio. Los autores igualmente agradecen la asistencia en el campo y laboratorio por parte de Nelson Moncada, Napoleón León, Gabriela Rangel, Adriana Zorrilla y Edmundo Guerrero. Este trabajo se ha nutrido de numerosas discusiones realizadas con los integrantes del Grupo de Investigación en Malaria (Grupo GIM), en lo particular con Yadira Rangel, Juan Carlos Navarro, Jesús Berti y Nereida Delgado. Melfran Herrera, Carlos Ayala y un revisor anónimo contribuyeron a mejorar considerablemente la versión final del manuscrito. El financiamiento para la realización de este estudio provino del Fondo Nacional de Investigaciones Científicas (FONACIT, PG-2000001541 y Misión Ciencia-UC-2008000911), el Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico, de la Universidad Central de Venezuela (CDCH-UCV, PI-030064412006) y de Invensys Systems Latin America Corporation-Proyecto LOCTI 2007-2008. MEG agradece especialmente el apoyo brindado por el CDCH-UCV para la realización de una visita académica (pasantía sabática) a la Universidad de Toronto (Canadá).

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