Boletín de Malariología y Salud Ambiental
versión impresa ISSN 1690-4648
Bol Mal Salud Amb vol.52 no.2 Maracay ago. 2012
Evaluación de la eficacia de drogas antihelmínticas para el control de Trichuris trichiura y otras helmintiasis en el estado Aragua, Venezuela
Alberto R. Aché Rowbotton 1,2, Omar Verde 2, Lisette J. Aché 3, Julio González 1, Antonio Guerra 1, Víctor Sánchez 1, Carolina Salas 4, Gianna Martinadonna 1, Marlene Salazar 1 & Hortencia Hurtado 1
1 Servicio Autónomo Instituto de Altos Estudios Dr. Arnoldo Gabaldon, MPPS. Maracay, estado Aragua - Venezuela
2 Universidad Central de Venezuela, Facultad de Ciencias Veterinarias. Maracay, estado Aragua - Venezuela.
3 Universidad Central de Venezuela, Escuela de Medicina Luis Razzetti. Caracas, Dtto. Capital - Venezuela.
4 Dirección General de Saneamiento Ambiental. Maracay, estado Aragua - Venezuela. *Autor de correspondencia: albache@cantv.net
RESUMEN
Un ensayo clínico de cuatro brazos fue llevado a cabo en 14 comunidades del estado Aragua para evaluar cuatro esquemas de tratamientos antihelmínticos para geohelmintos: Mebendazol y albendazol como monoterapias y cada una de estas drogas en combinación con ivermectina como terapias combinadas. Los tratamientos fueron administrados posteriormente a un examen coproparsitoscópico inicial, con reevaluaciones a los 7 y 21 días. Quedó en evidencia que las tasas de curación observadas a los 7 días posteriores al tratamiento, a favor de los esquemas combinados, particularmente la combinación albendazol + ivermectina (χ2 = 10,85; P < 0,0009), pero no se reflejaron a los 21 días después de la administración de los tratamientos y ningún esquema demostró una eficacia superior. Trichuris trichiura aún responde satisfactoriamente a los tratamientos convencionales. A pesar de la similitud en la eficacia de las monoterapias y terapias combinadas, el porcentaje de pacientes curados con T. trichiura solo o con infecciones mixtas fue elevada (> 93%). Las uncinarias fueron curadas en 100% (cero huevos en heces), seguido de A. lumbricoides (98,2%) y las infecciones mixtas de T. trichiura + A. lumbricoides + uncinarias (100%). La reducción porcentual de huevos por gramo de heces fue de 100% para las uncinarias, 89,3% para A. lumbricoides y 81,7% para T. trichiura. Las tasas de fracasos fueron bajas para los cuatro esquemas terapéuticos: mebendazol (5,14%), albendazol (6,20%), albendazol + ivermectina (2,02%) y mebendazol + ivermectina (2,22%). El grupo de edad de
Palabras claves: Ensayo clínico, geohelmintiasis, prevalencia, mebendazol, albendazol
Evaluation of the efficacy of antihelmintic drugs for the control of Trichuris trichiura and other helminthic diseases in the state of Aragua, Venezuela
SUMMARY
A four-arm clinical trial was carried out in 14 communities in the State of
Key words: Clinical trial, soil transmitted helminthic infections, prevalence, mebendazole, albendazole.
Recibido 24/06/2012 Aprobado 18/09/2012
INTRODUCCIÓN
Se estima que existen unos 4,5 millardos de personas a riesgo de infección de geohelmintiasis en el mundo y más de 2 millardos crónicamente infectados a Ascaris lumbricoides (807 millones), Trichuris trichiura (604 millones), 576 millones de casos de uncinarias y 207 millones de casos de esquistosomiosis (WHO, 2002). Sin embargo ha quedado bien establecido que con los tratamientos disponibles es posible revertir y prevenir la enfermedad en áreas endémicas en el mundo entero (WHO, 1996; 2001). De ellos, los benzimidazoles albendazol y mebendazol, levamisol y pamoato de pirantel, están reseñadas como drogas esenciales para el tratamiento masivo por
Además, se ha observado la rápida reinfección después de los tratamientos masivos (Albonico et al., 1995), con la subsiguiente disminución de su eficacia por uso prolongado (Albonico et al., 2003) contribuyendo así al desarrollo de la resistencia de estos medicamentos (Condor & Campbell, 1995; Geerts & Gryseels, 2000). Entre las alternativas para tratar adecuadamente las infecciones por T. trichiura y otros geohelmintos se ha ensayado diversas dosis múltiples y combinaciones de drogas antihelmínticas (Bennett & Guyatt, 2000; Belisario et al., 2003; Ismail & Javakody, 1999; Guyatt et al., 2001; Gómez et al., 2000; Horton, 2000; Handzel et al., 2003; de Silva et al., 1997; Keiser & Utzinger, 2008; Albonico et al., 1994; Hall & Nahar, 1994, Bethony et al., 2006; Flohr et al. 2007; Sacko et al., 1999; Zu et al., 1992; Patete et al., 2005). Los más frecuentes han sido las dosis múltiples de 100 mg por tres días de mebendazol, o alternativamente dosis únicas de 500 mg, ó 500 mg dos veces al día por dos días; como también se ha ensayado dosis de 400, 600 y 800 mg de albendazol tanto como dosis múltiples y únicas; y de igual manera diversas combinaciones de estas dos drogas con dietilcarbamazina e ivermectina; igualmente dosis únicas con pamoato de pirantel. Sin embargo, varias investigaciones indican que las tasas de curación varían ampliamente para T. trichiura, A. lumbricoides y las uncinarias, alcanzando rangos de entre 28% a 100%.
De manera similar, la tasa de reducción de huevos cifra en promedio 80% y 99% para cada droga respectivamente. Sin embargo, con el uso de las dosis únicas se ha comprobado que la eficacia en curar la trichuriasis ha sido muy pobre con ambas drogas, pero ligeramente a favor de mebendazol (de Silva et al., 1997; Keiser & Utzinger, 2008; Bethony et al., 2006; Horton, 2000; Bennett & Guyatt, 2000). Mebendazol administrado en dosis única o múltiple ha superado siempre a albendazol en eficacia para el tratamiento de la trichuriasis. Pero albendazol ha demostrado ser superior contra A. lumbricoides y las uncinarias. En Venezuela el Programa de Lucha contra
Por ejemplo, la tasa de curación global en Asia es menor que en África y América; y de allí se deriva la importancia de realizar evaluaciones locales para conocer la eficacia de estas drogas; y 3) variaciones en la intensidad inicial de las infecciones por nematodos. Desafortunadamente pocos antihelmínticos nuevos han sido desarrollados para el tratamiento de los nemátodos en los últimos 30 años. Apenas han sido ensayados con éxito relativo dos drogas: nitazoxamida y tribendimidina. Tribendimidina es una droga de amplio espectro producida en China, pero que más bien es útil en combinación con los antihelmínticos benznidazoles como estrategia de control (Xiao et al., 2005; Yan et al., 2009) a pesar de su amplio espectro de acción (Keiser et al., 2007).
Esto indudablemente implica un mayor costo para la administración masiva por los programas nacionales. Nitazoxamida no ha sido tan exitoso para el tratamiento de nematodos. Se ha desestimado su uso para fines de salud pública debido a la importante prevalencia de efectos secundarios observados, y no ha demostrado ser superior a Albendazol administrado como dosis única Belkind- Valdovinos et al., 2004). Debido al uso masivo y sostenido de los pocos antihelmínticos disponibles, hay preocupación a nivel internacional que la resistencia observada en pequeña escala, tanto en Africa (Malí y Tanzania), como en Vietnam, pueda extenderse (de Silva et al. 1997; Keiser & Utzinger, 2008) por el uso de las monoterapias más frecuentes basados en mebendazol y albendazol. Las perspectivas de contar con vacunas contra los geohelmintos aún están lejos de lograrse. Hasta el presente, el intento de elaborar una vacuna eficaz contra las uncinarias no ha sido exento de escollos debido a la alta capacidad de estos parásitos por evadir el sistema inmunitario.
Pero el aspecto más inquietante es el prospecto de la inviabilidad de su producción para la comercialización, dado que la población a riesgo de infección está conformada por los más pobres del planeta y simplemente no sería económicamente viable (Diemert et al., 2008). A pesar del uso frecuente, sostenido y masivo, desde hace décadas, de los imidazoles, y en años más recientes de ivermectina, por el Ministerio del Poder Popular para
METODOLOGÍA
Área del Estudio Comunidades de los municipios Mariño y Zamora del estado Aragua. Fueron escogidos al azar conforme al tamaño muestral entre los años
Intervenciones Propuestas Cuatro esquemas de tratamientos fueron evaluados, a saber: 1) Esquema único de mebendazol 600 mg; 2) Esquema único de albendazol 400 mg; 3) Esquema combinado de ivermectina a razón de 200μg/ kg día + mebendazol 600 mg; y 4) Esquema combinado de ivermectina a razón de 200μg/kg día + albendazol 400mg.
Criterios de Inclusión y Exclusión
El estudio enroló personas de todas las edades, de ambos géneros, que resultaron positivos al examen coproparasitológico. Fueron excluidas de recibir esquemas en combinación con ivermectina toda madre lactante. Embarazadas fueron excluidas de todo tratamiento. Para conformar la muestra se dio preferencia a los infectados con Trichuris trichiura y otros geohelmintos. No se le administró tratamiento combinado con ivermectina a niños con pesos corporales menores a
Procedimientos para la recolección de la información
Para las evaluaciones coproparasitoscópicas fue empleado el método de Kato-Katz (WHO, 1991) para determinar tanto la prevalencia de los diferentes tipos de geohelmintos, como a su vez las tasas de curación, las tasas de reducción de la intensidad de los huevos y la eficacia de los medicamentos. Fueron recogidas muestras de heces de postratamiento en los días 7 y 21.
Enmascaramiento
En sobres sellados, y codificados con letras del alfabeto A, B, C, D, se colocaron las combinaciones de los 4 tratamientos que fueron entregados por un personal de salud ajeno al grupo directamente involucrado en la investigación. Se generó una secuencia codifica y azarosa de las letras del alfabeto según orden establecido en el uso de la tabla de números aleatorios (Fisher & Yates, 1963). Ni el investigador principal, ni los técnicos de laboratorio, ni los sujetos tenían conocimiento de los tratamientos administrados o recibidos.
Consideraciones
Éticas El protocolo fue aprobado por
Análisis de Datos
Siguiendo la metodología estándar, fue aplicado el principio de per protocolo: Un análisis que involucra a sólo aquellos participantes que recibieron tratamientos según el proceso de asignación aleatoria, y a) Evaluar separadamente los renglones curados, no curados y no tratados; b) Incluir en el análisis los tratados no evaluados en día 7, pero sí en día 21. La base de datos fue analizada con el software EpiInfo 6.4. La tabulación de los mismos permitió elaborar distribuciones de frecuencia, promedios, proporciones, contrastes de proporciones y cuadros, con análisis inferenciales mediante χ², valores p, intervalos de confianza de 95%. La determinación de la eficacia de los esquemas de tratamientos se realizó mediante contrastes con 1 grado de libertad para proporciones. Los cálculos de la tasa de prevalencia, reducción porcentual de la intensidad de infección, así como la clasificación de la intensidad de la infección se hizo conforme a normativas técnicas (WHO, 1998; 1999).
RESULTADOS
Prevalencia, distribución global y específica de geohelmintos en comunidades
El área de estudio abarcó 14 comunidades de los municipios Mariño y Zamora del estado Aragua, geográficamente ubicadas al sur y norte del estado, y en los valles de Tucutunemo (Tabla I). Fueron procesadas 6.970 muestras de heces en las evaluaciones iniciales para obtener las 616 personas positivas a geohelmintiasis para la conformación de la muestra. Una vez tratadas, fueron examinadas 616 muestras coproparasitoscópicas en la primera y 616 en una segunda evaluación post-tratamiento, para un subtotal de 1.232 muestras, y un gran total de 8.202 muestras coproparasitoscópicas procesadas.
De las evaluaciones iniciales se obtuvo una prevalencia porcentual de 8,83% (I.C. 95%: 8,2-9,5) (Tabla II). La muestra de positivos estuvo conformada por 311 personas de género masculino (50,5%) y 305 de género femenino (49,5%). Entre las especies parasitarias detectadas en los exámenes coproparasitoscópicos iniciales predominó mayormente las infecciones a Ascaris lumbricoides (49,53%. I.C. 95%: 45,3-53,3), en segundo lugar Trichuris trichiura (26,13%. I.C.
Prevalencia, distribución global y específica de geohelmintos por género y edad
La distribución absoluta y proporcional de la morbilidad en los participantes no estuvo inclinada a favor de género alguno según la edad (P = 0,013) (Tabla II), a pesar de la selección de diferentes medios ambientes. También se evidenció un patrón global de declinación de la prevalencia hacia la adultez en ambos géneros. No se detectó diferencias significativas en la preferencia general de una especie parasitaria en favor de alguno de los géneros (P = 0,39). Sin embargo, una mayor proporción de mujeres estaban infectadas con T. trichiura, mientras que entre los hombres predominaron las infecciones con A. lumbricoides (Tabla III).
Carga parasitaria
La intensidad de las infecciones o cargas parasitarias para todas las especies parasitarias, detectadas en la evaluación inicial, resultó con la clasificación de leve conforme a la clasificación de
Prevalencia por grupo de edad
En el grupo de edad 0-9 años se detectó 50,1% de la prevalencia de los parásitos más encontrados, con predominio tanto de A. lumbricoides como T. trichiura; seguido de 25,6% global en el grupo de
Eficacia de los esquemas terapéuticos
a) Proceso Aleatorio La distribución de los medicamentos según los cuatro esquemas terapéuticos fue relativamente
Si bien los tratamientos guardan una dependencia lineal en relación con la edad, sus comparaciones estratificadas por tratamiento, género y las especies parasitarias más prevalentes, T. trichiura y A. lumbricoides, en relación con las edades de mayor proporción,
b) Evaluación a los 7 días
Las tasas de curación a los 7 días posteriores fueron elevadas en general y próximos ente sí, y significativamente a favor de los tratamientos combinados (Tabla XI). Se destacó la combinación de albendazol + ivermectina con 98,0% (I.C.95%: 94,2-99,5), seguido muy de cerca por la combinación de mebendazol + ivermectina con 97,8% (I.C.95%: 93,7-99,5). Ninguno de los esquemas de tratamiento demostraron superioridad contra una especie parasitaria en particular a los 7 días post-tratamiento (P = 0,129) (Tabla XII). En cuanto a los géneros, no se observó una tasa de curación preferencial entre ellos a los 7 días (p = 0,58), ni tampoco en relación con la tasa de curados y no curados en favor de algunos de los esquemas terapéuticos asignados aleatoriamente a ellos (P = 0,58).
c) Evaluación a los 21 días
Las tasas de curación de los cuatro esquemas a los 21 días posteriores a la administración de los medicamentos resultaron muy cercanas proporcionalmente y ninguno logró obtener una eficacia de mayor significación sobre los demás (P = 0,343). La combinación albendazol + ivermectina registró la mayor tasa de curación (98,0%) sobre los otros esquemas aplicados y también fue ligeramente superior a albendazol por sí sola. A pesar de la mayor tasa de curación por los tratamientos combinados, ningún esquema demostró una clara superioridad de eficacia con respecto a los demás (Tabla XIII) como se observó a los 7 días. Quedó en evidencia que ambos esquemas combinados lograron un menor número de fracasos terapéuticos, y mantuvieron tasas de curación igualmente elevadas como a los 7 días. Cabe señalar que 8 pacientes tratados con albendazol, y 4 con mebendazol, que resultaron positivos al examen coproparasitoscópico a los 7 días post-tratamiento, se negativizaron a los 21 días posteriores a los tratamientos. Fue evidenciado una tendencia significativa, en función de la edad, entre los curados y no curados en relación con el dominio de las especies parasitarias más prevalentes, A. lumbricoides, T. trichiura y la combinación A. lumbricoides + T. trichiura (P < 0,05) a todos los esquemas administrados.
Las uncinarias fueron curadas en 100% (cero huevos por gramo de heces), seguido de A. lumbricoides (98,2%) y las infecciones mixtas de T. trichiura + A. lumbricoides + uncinarias (100%). La reducción porcentual de huevos por gramo de heces fue de 100% para las uncinarias, 89,3% para A. lumbricoides y 81,7% para T. trichiura (Tabla IV). Apenas se registraron 6 casos no curados con T. trichiura (3,72%) de un total de 161 pacientes infectados; 5 no curados con A. lumbricoides (1,64%); y 7 pacientes no curados con infecciones mixtas de T. trichiura + A. lumbricoides (6,19%). Asimismo, tanto la tasa de curación por género, como la distribución de los esquemas de tratamientos evaluados por género, no arrojaron diferencias significativas a favor de alguno de ellos. Interesante observar que entre los 13 parasitados no curados con T. trichiura (6 parasitados con T. trichiura únicamente y 7 parasitados a A. lumbricoides + T. trichiura) que registraron fracasos terapéuticos, 6 de ellos (46,2%) cifraron cargas parasitarias menores al promedio (16,4) y con un rango de entre
El mayor número de fracasos terapéuticos a los 21 días post-tratamiento se concentró entre las edades de
DISCUSIÓN
Por vez primera en nuestro país un ensayo clínico ha evaluado comparativamente la eficacia de cuatro tratamientos convencionales suministrados a la población, bien sea como monoterapias o en tratamientos combinaciones. Los resultados indican que las tasas de curación por el uso único de albendazol o mebendazol, o ambas drogas en combinación con ivermectina, fueron muy elevadas, 94,1% a 98,0%. La tasa global de curación cifró 88,96% y la tasa de los no curados alcanzó 3,83%. Estos resultados son similares a los hallazgos en otros estudios en otras partes del mundo, y en particular la tasa de curación de mebendazol en este estudio fue superior a las tasas reportadas (de Silva et al., 1997; Bennett & Guyatt, 2000; Keiser & Utzinger, 2008). Esto quizás pueda atribuirse a la dosis única de 600mg administrados durante el ensayo en lugar de los 500mg recomendados. La prevalencia global cifró 8,83%, y las intensidades de infección se clasificaron como leves para las diversas especies parasitarias. El área de estudio puede clasificarse como de baja prevalencia (<50%) y baja intensidad de infección (<10%) (WHO, 1998; WHO, 1999). Este hallazgo reafirma las bajas tasas de prevalencia de geohelmintiasis que se ha venido observando en los últimos años a nivel nacional (Informes de
Quedó en evidencia que las tasas de curación observadas a los 7 días posteriores al tratamiento, a favor de los esquemas combinados, no se reflejaron a los 21 días después del tratamiento. Ningún esquema demostró ser más eficaz que otro. Indicaría que a medida que transcurren las semanas posteriores a los tratamientos no hay ventajas entre los esquemas terapéuticos. Similar resultado fue observado a las cuatro semanas posteriores al tratamiento con el uso de monoterapias y terapias combinadas basados en mebendazol, albendazol y pamoato de pirantelo (Zu et al., 1992). Esto podría explicarse por la lenta actividad de los imidazoles mebendazol y albendazol como tratamientos monoterapéuticos en eliminar helmintos, o posiblemente a la liberación de huevos por hembras fecundadas una vez minimizada la carga de densidad de vermes en el tracto intestinal posterior al tratamiento (Kotze & Kopp, 2008). Además, la reducción tanto de las tasas de prevalencia, como de la carga parasitaria, por el uso de ivermectina ha sido limitada (de Silva et al., 1997; Kotze & Kopp, 2008). No se observó tasas de curación distribuidas preferencialmente entre los géneros, ni diferencias proporcionales significativas de los tratamientos administrados por especie parasitaria. Pero sí se observó una tendencia significativa entre los curados y no curados en relación con el dominio de las especies parasitarias más prevalentes, A. lumbricoides, T. trichiura y la combinación A. lumbricoides + T. trichiura; y desde luego en función de la edad.
Una indicación que todos los esquemas de tratamiento aún brindan resultados terapéuticos satisfactorios. Esta investigación ha demostrado que T. trichiura aún responde satisfactoriamente a los tratamientos convencionales ofrecidos por el Programa de Lucha contra
Es posible que las tasas de curación observadas en el día 7 post-tratamiento, significativamente a favor de los tratamientos combinados, sean de importancia para el clínico que maneja el paciente individual ocasional; no obstante, para un programa que administra antihelmínticos en beneficio colectivo, los resultados a los 21 días post-tratamiento son relevantes en términos de costo-efectividad debido a la atención inmediata para reducir la elevada prevalencia en niños de 9 y menos años (51,1%), y la prevención de las reinfecciones repetidas por geohelmintos con repartos secuenciales de medicamentos al año. Ha sido sugerido que la combinación de albendazol + ivermectina sería una herramienta útil para el control integral de la trichuriasis y la filariasis (Ismail & Javakody, 1999; Belisario et al., 2003; Moncayo et al., 2008) y posiblemente de otros geohelmintos. Esta propuesta coincide con los resultados de este estudio para trichuriasis tan solo a los 7 días cuando se observó una mayor eficacia de albendazol + ivermectina. No obstante, los resultados a los 21 días no apoyan esa propuesta. Por el contrario, implicaría que indistintamente del uso de monoterapias o terapias combinadas basados en mebendazol, albendazol o ivermectina, se lograrían beneficios similares para la población, en cuanto a tasas de curación o la reducción de las cargas parasitarias, y con una generación de gastos mayores si se opta por el uso de esquemas combinados. Las tasas de fracasos fueron bajas para los cuatro esquemas terapéuticos: mebendazol (5,14%), albendazol (6,20%), albendazol + ivermectina (2,02%) y mebendazol + ivermectina (2,22%).
El grupo de edad de
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaramos que en la realización del presente trabajo no se presentó ningún conflicto de intereses.
AGRADECIMIENTOS
Al equipo de campo: Lisbeth Cabrera de Aché, Alberto B. Aché y Andrés R. Aché, Alba Ávila, Dayana Antúnez, Maylet Arcia, Nadia Aslim, Aleuzenev Báez, Andry Benítez, Pamela Campoli, Fátima DaConeiçao, María Mena, Julio Pérez, Luis Breto, Johnny Soto y Ángel Tovar. Al personal de laboratorio: Yelitza Barrios, Mariela Briceño, Flor Sarmiento, Beatriz Montenegro, Itamar Barrios. Al Dr. Haland Schuller del Programa Nacional para
REFERENCIAS
1. Aché A., Delgado L., León R., Abreu F., Durand B., Hernández R., et al. (1989). Evaluación de Mebendazol 500 mg como dosis única en el municipio Guanare, Portuguesa. Informe del Comité de Expertos sobre Parasitosis Intestinales del Ministerio de Salud y Desarrollo Social. [ Links ]
2. Albonico M., Smith P. G., Hall A., Chwaya H., Alawi K. & Savioli L. (1994). A randomized controlled trial comparing Mebendazole and Albendazole against Ascaris, Trichuris and hookworm infections. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88: 585- 589. [ Links ]
3. Albonico M., Smith P. G., Ercole E., Hall A.,Chwaya, H. M., Alawi K. S. & Savioli L. (1995). Rate of reinfection with intestinal nematodes after treatment of children with Mebendazole or Albendazole in a highly endemic area. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 89: 538-541. [ Links ]
4. Albonico M., Bickle Q., Ramsan M., Montresor A., Savioli L. & Taylor M. (2003). Efficacy of Mebendazole and Levamisol alone or in combination against intestinal nematode infections after repeated targeted mebendazole treatment in Zanzibar. Bull WHO. 81: 343-352. [ Links ]
5. Bennett A. & Guyatt H. (2000). Reducing Intestinal Nematode Infection: Efficacy of Albendazole and Mebendazole. Parasitol. Today. 16 ( 2): 71-74. [ Links ]
6. Belisario V. Y., Amarillo M. E., de Leon W. U., de los Reyes A. E., Bugayong M. G. & Macatangay B. J. (2003). A comparison of the efficacy of single doses of Albendazole, Ivermectine and Dietilcarbamazine alone or in combinations against Ascaris and Trichuris spp. Bull WHO. 81: 35-42. [ Links ]
7. Belkind-Valdovinos U., Belkind-Gerson J., Sánchez- Francia D., Espinoza-Ruíz M. M. & Lazcano- Ponce E. (2004). Nitazoxanide vs Albendazol against intestinal parasites in a single dose and for three days. Salud Púb. de Mexico. 46 ( 4): 333-340. [ Links ]
8. Bethony J., Brooker S., Albonico M., Geiger S. M., Loukas A., Diemert D. & Hotez P. J. ( 2006). Soiltransmitted infections: Ascaris, trichuriasis and hookworm. Lancet. 367, No. 9521: 1521-1532. May. [ Links ]
9. Bundy D. A. P., Cooper E. S., Thompson D. E., Anderson R. M. & Didier J. M. (1987). Age related prevalence and intensity of Trichuris trichiura infections in a St. Lucian community. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 81: 85-94. [ Links ]
10. Condor G. A. & Campbell W. C. (1995). Chemotherapy of nematode infections of veterinary importance, with special reference to drug resistance. Adv. Parasitol. 35: 1-84. [ Links ]
11. de Silva N., Guyatt H. & Bundy D. (1997). Antihelminthics, A Comparative Review of Their Clinical Pharmacology. Drugs. 53: 769-788. [ Links ]
12. Diawara A., Drake L. J., Suswillo R. R., Kihara J., Bundy D. A. P., Scott M. E., et al. (2009). Assays to detect β-Tubulin Codon 200 Polymorphism in Trichuris trichiura and Ascaris lumbricoides. PLoS Neglected Tropical Diseases. 3(3), e397: 1-7. [ Links ]
13. Diemert D. J., Bethony J. M. & Hotez P. J. (2008). Hookworm vaccines. Clin. Infect. Dis. 46: 282-288. [ Links ]
14. Fisher R. A. & Yates F. (1963). Statistical Tables for Biological, Agricultural and Medical Research. 6th Edition. Edinburgh. [ Links ]
15. Flohr C., Nguyen Tuyen L., Lewis S., Tan Minh T., Campbell J., Britton J., et al. (2007). Low efficacy of mebendazole against hookworm in Vietnam: Two randomized controlled trials. Am. J. Trop. Med. Hyg. 76: 732-736. [ Links ]
16. Geerts S. & Gryseels B. (2000). Drug resistance in human helminths: Current situation and lessons from livestock. Clin. Microbiol. Rev. 13: 207-222. [ Links ]
17. Gómez J., Magris M., Marín M., Frontado H., Rangel T. & Botto C. (2000). Estudio del efecto de Ivermectina en helmintos intestinales en comunidades Yanomamis del Alto Orinoco. Estado Amazonas. Venezuela. Bol. Soc. Venez. Microbiol. 20: 131-134. [ Links ]
18. Guyatt H., Brooker S., Kihamia C. M., Hall A. & Bundy A. P. (2001). Evaluation of efficacy of school-based antihelmintic treatments against anaemia in children in the United Republic of Tanzania. Bull WHO. 79: 695-703. [ Links ]
19. Hall A. & Nahar Q. (1994). Albendazole and infections with Ascaris lumbricoides and Trichuris trichiura in children in Bangladesh. Trans. R. Soc.Trop. Med. Hyg. 88: 110-112. [ Links ]
20. Handzel T., Naranja D. M. S., Dais D. G., Hightower A. W., Rosen D. H., Colley D. G., et al. (2003).Geographic distribution of schistosomiasis and soil-transmitted helminths in western Kenya:implications for antihelminthic mass treatment. Am. J. Trop. Med. Hyg. 69: 318-323. [ Links ]
21. Horton J. (2000). Albendazole: A review of antihelminthics efficacy and safety in humans.Parasitology. Vol. 121. Suppl: S113-32. [ Links ]
22. Ismail M. M. & Javakody R. L. (1999). Efficacy of Albendazole and its combinations with Ivermectine or Diethylcarbamazine (DEC) in the treatment of Trichuris trichiura infections in Srilanka. Ann.Trop. Med. Parasit. 93: 501-504. [ Links ]
23. Keiser J. & Utzinger J. (2008). Efficacy of current drugs against soil-transmitted helminth infections:Systematic review and meta-analysis. JAMA. 299: 1937-1948. [ Links ]
24. Keiser J., Shu-Hua X., Chollet J., Tanner M. & Utzinger J. (2007). Evaluation of the in vitro activity of Tribendimidine against Schistosoma mansoni, Fasciola hepatica, Clonorchis sinesis and Opisthorchis viverrini. Antimicrob. Agents Chemother. 51: 1096-1098. [ Links ]
25. Kotze A. C. & Kopp S. R. (2008). The potencial impact of density dependent fecundity on the use of faecal egg count reduction test for detecting drug resistance in human hookworms. PLOS Neglected Tropical Diseases. 2 ( 10): e297. [ Links ]
26. Lemeshow S., Hosmer D. W., Klar J. & Lwanga S.K. (1990). Adequacy of Sample Size in Health Studies. World Health Organization. [ Links ]
27. John Wiley & Sons, England.Moncayo A. L., Vaca M., Amorim L., Rodríguez A., Erazo S., Oviedo G., et al. (2008). Impact of longterm treatment with ivermectin on prevalence and intensity of soil-transmitted helminth infections. PLOS Neglected Tropical Diseases. 2 ( 9): e293;doi: 10.1371. [ Links ]
28. Patete D., Michelli E. & De Donato M. ( 2005). Evaluación de la eficacia del tratamiento antihelmíntico con paomato de pirantel/oxantel y la reinfección por geohelmintos en niños de dos poblaciones del estado Sucre. Kasmera. 33: 142-154. [ Links ]
29. Sacko M., De Clercq D. , Behnke J. M. , Gilbert F.S., Dorny P. & Vercruysse J. (1999). Comparison of the efficacy of mebendazole, albendazole and pyrantel in treatment of human hookworm infections in the Southern Region of Mali, West Africa. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 93: 195-203. [ Links ]
30. Uneke C. J. (2010). REVIEW: Soil transmitted helminth infections and schistosomiasis in school age children in sub-Saharan Africa: Efficacy of chemotherapeutic intervention since World Health Assembly Resolution 2001. Tanzania J.Health Res. 12: 86-99. [ Links ]
31. WHO ( 1981). Intestinal protozoan and helminthic infections. Technical Report Series Nº 666. [ Links ]
32. WHO, Geneva.WHO (1991). Basic Laboratory Methods in Medical Parasitology. WHO. Geneva, Switzerland. [ Links ]
33. WHO ( 1996). Report of the WHO Informal Consultation on the use of chemotherapy for the control of morbidity due to soil-transmitted nematodes in humans. Geneva, Switzerland. [ Links ]
34. WHO ( 1998). Guidelines for the evaluation of soiltransmittedhelminthiasis and schistosomiasis at community level. WHO/CTD/SIP/98.1. [ Links ]
35. WHO ( 1999). Monitoring Helminth Control Programmes. WHO/CDS/CPC/SIP/99.3. [ Links ]
36. WHO ( 2001). Schistosomiasis and soil-transmitted helminth infections. Resolution 54.19. www.who.int/gb/EB_WHA/PDF/Wha54/ea54r19.pdf. Geneva, Switzerland. [ Links ]
37. WHO ( 2002). Prevention and Control of Schistosomiasis and Soil Transmitted Helminthiasis. Report of a World Health Organization Expert Committee. Technical Report Series Nº 912. Geneva, Switzerland. [ Links ]
38. Xiao S. H., Hui-Ming W., Tanner M., Utinger J. & Chong W. (2005). Tribendimidine: A promising, safe and broad-spectrum anthelmintic agent from China. Acta Tropica. 94: 1-14. [ Links ]
39. Yan H., Shu-Hua X. & Aroian R. V. (2009). The new antihelmintic Tribendimidine is an L-type (Levamisol and Pyrantel) nicotinic acetylcholine receptor agonist. PLoS Neglected Tropical Diseases. 3 (8), e499: 1-9. [ Links ]
40. Zu L. Q., Jiang Z. X., Yu S. H., Ding X. M., Bin X. H., Yang H. F., et al. (1992). Treatment of soiltransmitted helminth infections by antihelminthics in current use. Chin. J. Parasit. Paras. Dis. 10: 95-99. [ Links ]