Interacciones de drogas anti-hipertensivas

Frank Pérez Acuña.

Departamento de Farmacología, Escuela de Medicina Luis Razetti, Universidad Central de Venezuela. Caracas. Venezuela.

Palabras claves: Enzimas citocromo p450, antihipertensivos, diureticos, antagonistas de canales de calcio, Inhibidores de la enzima Convertidora, antagonistas de receptores AII, hipolipemiantes, anticoagulantes, antiagregantes, Intervalo QT, Productos naturales

Recibido: 03/12/2007 Aceptado: 08/01/2008

Introducción

En el análisis de este tema, se considerarán los fármacos más frecuentemente usados en la Hipertensión Arterial Crónica, y donde sea posible, en situaciones agudas, en los que las interacciones cobran mayor relevancia. El análisis intentará atender aspectos sobre mecanismos bioquímicos de metabolismo de drogas, sinergismo o antagonismo de acciones farmacológicas, alteraciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas.

Nos adaptaremos a una clasificación arbitraria de los agentes antihipertensivos, de manera de ir refiriendo los datos más notables que involucren: Diuréticos, Agentes de Acción Central, y Vasodilatadores Directos e Indirectos.

Los organismos durante su evolución están sometidos a distintos factores de tipo ambiental, biológicos o químicos. Entre ellos se encuentran los fármacos o xenobióticos. La mayoría de los xenobióticos atraviesan membranas biológicas muy fácilmente debido a su liposolubilidad, se acumulan en los tejidos pudiendo interferir con los procesos metabólicos normales bajo la forma de respuestas farmacológicas o toxicológicas.

El organismo puede generar mecanismos bioquímicos, enzimáticos, vías de degradación y excreción para cada molécula, entre los cuales el sistema inmune expresa sus acciones en gran cantidad de casos, pero existe otro sistema de gran funcionalidad y amplia acción como son las enzimas del Citocromo P450, principal sistema catalítico de biotransformación de drogas a través de sus funciones, siendo relativamente vulnerable a las acciones de las drogas.

Tipos más comunes de las Enzimas Citocromo P450.

Factores que caracterizan su funcionamiento:

Se han clasificado diversos tipos de Citocromo P-450 con importantes características bioquímicas de interacciones con xenobióticos y otras sustancias. Entre ellas se menciona la contribución relativa en el metabolismo de drogas de los siguientes subtipos (Goodman and Gilman 1990):

• CYP-3A4: (≈ 50%)

• CYP-2D6: (≈ 25%)

• CYP-2C8/9: (≈ 15%)

• CYP-1A2, CYP-2C19: (< 5% ?)

• CYP-2A6, CYP-2E1: (< 5% ?)

Entre las influencias que muchas drogas y/o factores ambientales pueden provocar sobre las isoenzimas del Citocromo P450 se mencionan los siguientes aspectos: Inducción, Inhibición, efectos de las enfermedades, efecto o interacción entre las drogas, influencias de la dieta, del género y de la edad. Inducción: La inducción conlleva a un incremento en la tasa de biotransformación y la correspondiente disminución de la disponibilidad de la droga madre y en muchos casos se asocia a un incremento de la toxicidad. Los inductores generalmente son específicos para una familia dada de Citocromo P-450. Entre los ejemplos tenemos:

• CYP1A: dramática inducción en el hígado por exposición a hidrocarburos policíclicos aromáticos, contaminantes industriales, cigarrillo, y carnes de parrilla.

• CYP3A4: por Glucocorticoides y Anticonvulsivantes.

• CYP2E1: por Isoniazida, Acetona y el consumo crónico de Etanol.

Otros Inductores importantes son los Barbitúricos, Fenitoína, Glutetimida, Griseofulvina, Primidona, Carbamazepina y Rifampicina.

Inhibición: Origina niveles elevados de la droga madre, efectos farmacológicos prolongados y una elevada toxicidad de las drogas. Entre los Inhibidores más caracterizados se mencionan el Verapamil, Diltiazem, Difenilhidantoína y el jugo de grapefruit.

Polimorfismos Genéticos: La incidencia del fenotipo de acetiladores lentos ha sido determinada en el 50% en americanos blancos y negros, 60% a 70% en europeos del Norte y 5% a 10% en personas descendientes de asiáticos. Estudios a gran escala del fenotipo de CYP2D6 indican una incidencia de 5% a 10% de metabolizadores lentos en Blancos y 1% en asiáticos. (Kaneko, 1999)

Enfermedades: La alteración de las funciones del hígado en enfermedades modifica en forma activa la biotransformación de algunas drogas, como también se observa con la disminución del flujo sanguíneo hepático por Insuficiencia Cardíaca o Beta-Bloqueadores Adrenérgicos. El metabolismo de drogas con una alta tasa de extracción hepática está limitado por el flujo sanguíneo hepático. Ejemplos de alta extracción: Lidocaína, Propranolol, Verapamil, y Amitriptilina.

Edad y Género: La tasa de metabolismo oxidativo es menor en recién nacidos que en edades mayores. El CYP3A7 se expresa exclusivamente en el feto. Los Recien Nacidos tienen una capacidad más baja que el adulto para catalizar la mayoría de las reacciones de biotransformación de la fase I, lo cual se evidencia en el marcado deterioro de glucuronidación de la bilirrubina al nacer. En general, en la vejez la disminución de la masa hepática, de la actividad de las enzimas y del flujo sanguíneo hepático originan una caída de la capacidad metabólica general del hígado. Se tienen reportes clínicos de una disminución de la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas en mujeres respecto a los hombres, que sugieren variaciones dependientes del género en la biotransformación de drogas.

Interacción Medicamentos/Nutrientes: No es difícil predecir sobre algunos factores que influyen en la aparición y frecuencia de Interacciones. Entre estos se cuentan: (1) Aumento en la cantidad de medicamentos disponibles; (2) Uso concurrente de medicamentos con y sin prescripción médica; (3) Falta de cumplimiento por el paciente; (4) Falta de información por parte del médico y/o del farmacéutico; (5) Uso de productos derivados de plantas; (6) Dieta, papel del Nutricionista/Dietista; (7) Insuficiencia Hepática o Renal y otras patologías; (8) Genéticos: Polimorfismo de CYP2D6, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C9, y N-acetiltransferasa; (9)Hábitos: Consumo de Cigarrillos y/o de Alcohol.

La siguiente tabla muestra un resumen de las drogas de uso comunes en el área cardiovascular que presentan importantes acciones sobre las isoenzimas del P450.

Los siguientes ejemplos tomados de la literatura, ilustran aspectos resaltantes de interacciones entre drogas, con incidencias sobre la fisiología corporal y la salud.

Antagonistas de canales de calcio

Prolongacion del intervalo QT por la asociación de isradipina con diversas drogas:

ISRADIPINA ha demostrado tener propiedades de promover un incremento en el riesgo de cardiotoxicidad que se manifiesta por Prolongación del intervalo QT, "Torsades de pointes", taquicardia, fibrilación ventricular y/o paro cardíaco. (Prod Info DynaCirc®, 2000).

El empleo simultáneo de ISRADIPINA con ANTIARRITMICOS Clase I y Clase III puede originar prolongación del intervalo QT, "torsades de pointes" y paro cardíaco. Entre estos antiarrítmicos se ha encontrado interacciones importantes con Flecainida, Propafenona, Encainida, Lorcainida y Aprindina. Su instalación no ha sido especificada, sin embargo su severidad es grave. Los mecanismos más probables son los efectos aditivos cardíacos.

Estas manifestaciones cardíacas han sido también observadas con Tioridazina y otros Antipsicóticos como Haloperidol, Risperidone, Zotepine, Sertindole, Quetiapine, Amisulpride, Sultopride.

Se ha demostrado que Ziprasidona prolonga el QTc dependiendo de la dosis, y representa un riesgo potencialmente fatal de disrritmias ventriculares. El intervalo QTc basal se ha reportado con incrementos de mayor cuantía con Ziprasidona que con Risperidona, Olanzapina, y Haloperidol (Prod info. Geodon™, 2002).

Cisaprida también ha provocado alteraciones del intervalo QT (Prod Info. Propulsid).

Eritromicina ha demostrado incrementos significativos del intervalo QTc. En un estudio en el que se emplearon dosis de 60 mg/kg o más de Eritromicina, desarrollaron un incremento mayor del 15% en el intervalo QT (Oberg & Bauman, 1995). El 10% de estos pacientes presentó aumentos serios del QT.

El riesgo de provocar alteraciones del intervalo QT también se ha observado con el empleo simultáneo de Isradipina y FLUOXETINA. Otros antidepresivos están involucrados en este efecto (Nortriptylina, Desipramina, Imipramina, Amitriptilina, Doxepin, Amoxapina, Trimipramina, Protriptylina, Dibenzepina) (Marshall & Forker, 1982).

Igual situación ha sido determinada con Probucol; Dolasetron (Prod Info Anzemet®, 1997); Cloroquina (Prod Info Aralen®, 1999); Ondansetron (Benedict et al: 1996; Prod. Info.: Zofran(R); Claritromicina (Prod Info Biaxin®, 2002); Astemizole (Prod Info Hismanal®, 1998); Terfenadina (Anon, FDA); Halotano (Owens, 2001).

Aines y bloqueadores de canales de calcio: EL uso concurrente de Agentes Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES) y Bloqueadores de los Canales de Calcio puede incidir en antagonismo de los efectos antihipertensivos de los bloqueadores (Wong et al, 1986). Estos efectos pueden instalarse en forma lenta y son poco severos. Existen conflictos en cuanto a los efectos farmacocinéticos que los AINES pueden ocasionar sobre los Bloqueantes de Canales de Calcio (Pancera et al, 1996; Harvey et al, 1995; Minuz et al, 1995; Houston et al, 1995; Klassen et al, 1995; Muck et al, 1995; Polonia et al, 1995).

Diclofenac 75 mg b.i.d (pero no naproxen) redujo los niveles sanguíneos de verapamil en un 25% a 30% (Peterson, 1991).

Un incremento del 10% a 20% en las concentraciones séricas de equilibrio de Nimodipina ocurrió cuando se empleó Indometacina (Muck et al, 1995) o Isradipina (Sommers et al, 1993).

Indometacina no elevó las cifras de presión arterial en determinaciones ambulatorias, ni la frecuencia cardiaca en pacientes que estaban recibiendo Amlodipina (Morgan et al, 2000).

Bloqueantes beta adrenérgicos y dihidropiridinas

Esta asociación puede desencadenar hipotensión y/o bradicardia, por efectos aditivos. Existe el reporte de Insuficiencia Cardiaca por la asociación de Nifedipina y un bloqueantes beta adrenérgicos (Robson, 1982). Algunos agentes DHP pueden elevar significativamente las concentraciones de Propranolol, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para aclarar estos efectos.

La terapia combinada de dihidropiridinas (ej, nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina) y bloqueantes beta adrenérgicos puede desencadenar hipotensión severa o deteriorar el rendimiento cardíaco. Estos efectos son más prevalentes en pacientes con deterioro de la función ventricular izquierda, arritmias cardíacas, o estenosis aórtica (Prod Info Betagon®, 2000).

La administración conjunta de nifedipina (dosis de 20 mg) y atenolol (dosis de 50 mg) favorecieron los efectos hipotensores de ambos agentes, lo cual fue asociado con el bloqueo de la taquicardia refleja inducida por nifedipina (Rosenkranz et al, 1986). En otro estudio la combinación originó un incremento del índice de volumen de eyección luego del ejercicio, sin cambios en el índice cardíaco. Los niveles plasmáticos y los parámetros cinéticos no se alteraron con ambas drogas (Duckett & Cheadle, 1990).

La administración concomitante de Nitrendipina con Metoprolol, Atenolol, o Acebutolol no tuvo influencias significativas en la farmacocinética de Nitrendipina, aunque Atenolol incrementó la Cmax de Nitrendipine de 41.6 ng/mL a 54.2 ng/mL (Kirch et al, 1984).

Las concentraciones pico de Propranolol aumentaron significativamente (60-80%) con Isradipina, Nifedipina, y Nicardipina, y solo pequeños cambios (30-50%) con Lacidipina y Nisoldipina (Shepherd et al, 1988; Vinceneux et al, 1986; Schoors et al, 1990; Hall et al, 1991; Elliott et al, 1991).

Fenobarbital, antiepilepticos, carbamazepina, alprazolam y dihidropiridinas: La administración de Nimodipina o Nifedipina concomitantemente con Fenobarbital conduce a una reducción de sus efectos. Este fenómeno de instalación lenta parece estar inducido por un aumento en el metabolismo hepático de estas Dihidropiridinas. En un estudio de dosis únicas de Nimodipina se demostró una disminución de los niveles de la droga cuando se asoció a los siguientes agentes antiepilépticos: Fenitoina, Fenobarbital, y Carbamazepina. (Tartara et al, 1991).

CARBAMAZEPINA y FENITOINA ocasionan disminución en la concentración plasmática de Nifedipina o Nimodipina, con lo cual se corre el riesgo de la pérdida de los efectos de los antihipertensivos. Los efectos de esta interacción son de instalación lenta y severidad moderada. Las causas son atribuidas a una activación del metabolismo de las Dihidropiridina por inducción de la isoenzima CYP3A4 (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004). En pacientes epilépticos tratados con Fenitoina y otros agentes, se demostró una caída considerable del AUC de Nimodipina de hasta 7 veces, a diferencia del Valproato que ocasionó un incremento del 50% del AUC (Woodcock et al, 1991; Tartara et al, 1991).

Acido VALPROICO puede causar incrementos de la concentración de Nifedipina en el plasma, en forma lenta y severidad moderada. No se conoce el mecanismo (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004). El proceso es de instalacion lenta y obedece a una disminución del metabolismo del antagonista de canales de calcio. La literatura refiere que la combinación con Nimodipina ocasiona un aumento del AUC de esta droga hasta 50% de su valor, sin cambios en la T½ (Tartara et al, 1991).

Nifedipina puede provocar un aumento de la biodisponibilidad de Alprazolam y de sus efectos farmacodinámicos. Mecanismo probable: inhibición del metabolismo de alprazolam mediado por el citocromo P4503A. (Prod Info NIRAVAM™ orally disintegrating tablet, 2003).

Quinidina, diltiazem y nifedipina: Se ha señalado la reducción de efectividad de la Quinidina y un aumento de los eventos adversos de Nifedipina (cefaleas, edema periférico, hipotensión, taquicardia) ante la administración simultánea de estos compuestos (Bowles, et.al 1993).

QUINIDINA y NIFEDIPINA en uso combinado tiene reportes contradictorios sobre la cinética de ambos compuestos, que van desde la reducción de los niveles séricos de Quinidina con declinaciones del 30% al 50% (Farringer et al, 1984; Oates et al, 1988; Prod Info Quinaglute®, 1999), e incrementos de las concentraciones de Nifedipina (Bowles et al, 1993); hasta las observaciones de otros investigadores que señalan ninguna variación en las concentraciones de Quinidina con el empleo de Diltiazem, Nifedipina, o Felodipina (Matera et al, 1986; Bailey et al, 1993).

Estudios realizados en voluntarios muestran que el AUC de Nifedipina experimentó una elevación de casi el doble cuando se agregaron dosis de 200 mg de Quinidina (Oates et al, 1988; (Bowles et al, 1993). En tanto que en otros estudios, se apreciaron incrementos de los niveles de Quinidina luego de retirar Nifedipina en un régimen de asociación de estas drogas (Green et al, 1983; Van Lith & Appleby, 1985; Farringer et al, 1984). En un estudio de 12 pacientes que presentaban arritmia ventricular o supraventricular, Nifedipina no modificó en forma significativa los valores de AUC y depuración de la Quinidina, con la excepción de un paciente con un 70% de fracción de eyección quien experimentó un descenso del 41% en las concentraciones de equilibrio estable y del AUC de Nifedipina, con un 68% de incremento de su depuración. Esta interacción fue señalada como un metabolismo aumentado de Quinidina resultado de inducción enzimática o un desplazamiento de su unión a las proteínas (Munger et al, 1989).

DILTIAZEM puede inducir un incremento de la toxicidad de Nifedipina (cefaleas, edema periférico, hipotensión, taquicardia) de instalación rápida y severidad moderada, probablemente debido a una reducción del metabolismo (Harada et al, 2002), de la depuración hepática, incremento de la biodisponibilidad de Nifedipina y aumento de sus concentraciones en valores entre 100 a 200%. 9 pacientes estudiados por Frishman et.al, 1988 mostraron elevación de concentraciones plasmáticas de Nifedipina de 131.9 ng/mL a 176 ng/mL. Observaciones similares han sido notadas por otros investigadores (Toyosaki et al, 1988; Tateishi et al, 1989; Tateishi et al, 1993; Ohashi et al, 1990; Ohashi et al, 1993).

Eritromicina, claritromicina cimetidina, ranitidina, ketoconazole y nifedipina: Eritromicina y Claritromicina promueven incrementos de las concentraciones plasmáticas de Nifedipina con el consiguiente riesgo de aumentar su toxicidad. La causa parece residir en una inhibición del citocromo P450 3A4 mediado por la Eritromicina y/o Claritromicina. (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004; Geronimo-Pardo et al, 2005).

El resultado de estas combinaciones (Cimetidina y/o Ranitidina) puede originar incrementos de las concentraciones séricas de Nifedipina y el consiguiente incremento de su toxicidad. Se reporta una instalación lenta y severidad moderada, que impone la reducción (35% a 40%) del régimen de dosificación de Nifedipina. La causa más probable se debe a una disminución del metabolismo hepático e incremento de la biodisponibilidad de nifedipina (Winship et al, 1985; Baciewicz & Baciewicz, 1989; Piepho et al, 1987; McAuley & Schroeder, 1982). La administración de 1g de Cimetidine diariamente y nifedipina, provocó el aumento del 80% en los niveles pico, y un 74% de incremento del AUC del antagonista de calcio en 6 voluntarios sanos en un período de 7 días. Ranitidina produjo incrementos más pequeños, no significativos (Prod Info Procardia®, 2000; Renwick et al, 1987). En otra serie de estudio en 23 sujetos sanos, también se demostró un aumento del AUC, la disminución de la depuración de Nifedipina y el incremento de la T½ del bloqueante de canales de calcio. (Schwartz et al, 1988).

KETOCONAZOLE puede causar un incremento de las concentraciones séricas de Nifedipina y de su toxicidad (mareos, hipotensión, enrojecimiento, cefaleas, edema periférico). Este es un proceso relativamente lento de severidad moderada, cuyo probable mecanismo es la inhibición de las isoenzimas hepáticas CYP3A4 con la resultante disminución del metabolismo de la dihidropiridina.

Los antimicóticos itraconazole, fluconazole y ketoconazole, inhiben la isoenzima hepatica CYP3A4, la cual está involucrada em el metabolismo de las dihidropiridinas (nifedipina, nicardipina, amlodipina, isradipina, felodipina) (Gibaldi, 1992).

Reportes de la literatura han documentado la aparición de eventos adversos y/o elevación de las concentraciones séricas durante el uso combinado de itraconazole y felodipina, isradipina, o nifedipina (Neuvonen & Suhonen, 1995; Tailor et al, 1996). Concentraciones de Nifedipina previas a la terapia con Itraconazole fueron de 12.7 ng/mL, las cuales se elevaron hasta 56.1 ng/mL durante el uso simultáneo de ambos compuestos (Tailor et al, 1996).

El AUC de Felodipina se encontró con elevaciones de hasta 4 veces mas elevados con la terapia de Itraconazole (Neuvonen & Suhonen, 1995).

Doxazosin y nifedipina: DOXAZOSIN ocasiona incrementos en la concentración plasmática de Nifedipina lo cual aumenta sus riesgos de hipotensión. Los efectos de esta interacción son de aparición lenta pero de severidad moderada. Las causas son desconocidas en lo que respecta a los incrementos de las concentraciones plasmáticas de Nifedipina, que se han traducido en elevaciones del AUC y de la Cmax del antagonista de calcio por un factor de 1.13 y 1.23, respectivamente, en voluntarios sanos (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004).

Digoxina y nifedipina: Diversos reportes confirman hallazgos controversiales en la asociación de Nifedipina y digitálicos. Algunos indican incrementos de la toxicidad de Digoxina (náuseas, vómitos, arritmias), en perfil de inicio lento y severidad moderada, cuyas causas obedecen a una caída de la depuración renal y extra-renal de la Digoxina.

La administración concomitante de Nifedipina, Diltiazem, Nicardipina o Verapamil, más digitálicos (digoxina) causa incrementos de hasta un 50% en las concentraciones séricas de digoxina (Friedel & Sorkin, 1988; Belz et al, 1981). La magnitud del incremento parece ser dependiente de la dosis del antagonista de calcio usado (Andrejak et al, 1987; Yoshida et al, 1984).

Otros investigadores no han confirmado estos hallazgos (Pedersen et al, 1982; Koren et al, 1984; Schwartz & Migliore, 1984; Schwartz, 1985). En pacientes con enfermedad coronaria arterial no se observó interacción significativa entre nifedipina y digoxina, en lo que respecta a vida media, volumen de distribución, depuración y/o recuperación de digoxina en la orina (Garty et al, 1986).

Inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina I

Diversos agentes y benazepril, ramipril, lisinopril, enalapril:

Diuréticos: Pacientes en tratamiento con diureticos en especial aquellos en quienes se ha instituido una terapia con diureticos recientmente, han mostrado reacciones hipotensoras luego de iniciarse laterapia con Enalapril. Con agentes que modifican el Potasio Sérico, Enalapril y demás IECAS atenúan las pérdidas de K+ ocasionadas por Tiazidas. Su uso concomitante con Diuréticos Ahorradores de Potasio (e.j. Espironolactona, Triamterena, Amilorida) puede provocar incrementos muy importantes del potasio sérico. Igualmente puede suceder con suplementos de K+ y/o sus sales.

Aines: Se ha observado un deterioro adicional reversible del funcionalismo renal en pacientes con compromiso de esta función.

Otros agentes cardiovasculares: Enalapril ha sido asociado con otros agentes (Bloqueantes Beta adrenérgicos, Metildopa, Nitratos, Bloqueantes de Canales de Calcio, Hidralazina, Prazosin y Digoxina) sin evidencia de interacción clínicamente significativa. Es importante señalar las acciones aditivas en el área cardiovascular y la presión sanguínea de Benazepril, Enalapril y demás IECAS con otros agentes antihipertensivos.

Litio: Se dispone de literatura de compuestos relacionados (ver Candesartan) que mencionan la interacción con Litio en especial en pacientes que reciben drogas que causan la eliminación de Na+ incluyendo los IECAS, con aumento del riesgo de toxicidad del LITIO (debilidad, temblor, sed excesiva, confusión) a causa de la elevación de sus concentraciones. Este es un proceso lento de severidad mayor motivado por un incremento de la reabsorción renal del Litio en el túbulo proximal (Prod Info Eskalith®, 2003; Prod Info Atacand®, 2003).

Anticoagulantes: Los estudios con warfarin y acenocoumarol no muestran interacciones importantes en el poder anticoagulante de estas drogas. WARFARINA: Ramipril no afecta en forma adversa las propiedades anticogulantes de la Warfarina. Tampoco afecta los niveles minimos ni interfiere con el poder anticoagulante de Fenprocoumon.

Aines: Algunos pacientes con función renal comprometida quienes reciben tratamiento con AINES, la administración concomitante de Lisinopril han promovido un deterioro adicional reversible de dicho funcionalismo de consecuencias moderadas. Informes del producto VASOTEC^® citan la no interferencia de su efecto antihipertensivo ante la administración conjunta con Indometcina o Sulindac; sin embargo, la literatura en general refiere la existencia de tal interacción.

Bloqueadores del receptor de angiotensina II

Digoxina y telmisartan: Esta asociación ha revelado la instauración de eventos adversos (náuseas, vómitos, arritmias), por mecanismos no conocidos. Con el uso concurrente de Telmisartan y Digoxina se obervó un incremento de la concentración pico de Digoxina del 50% y del 13 al 20% en la concentración valle, hallazgos que no fueron confirmados en pequeños grupos de volutarios sanos (Stangier et al, 2000; Prod Info Micardis®, 2003).

Jugo de grapefruit y losartan: Se reporta un incremento del AUC y T½ del LOSARTAN [metabolito activo (E3174)] cuando se administra con Jugo de Grapefruit. Esta interacción opera rápidamente y tiene una baja severidad. El mecanismo involucrado es una inhibición del metabolismo de Losartán por el citocromo P450 3A4 y la activación de su transporte por p-glycoprotein, gracias a las acciones del jugo de grapefruit. Se menciona una reducción significativa de su transformación a metabolito activo (Zaidenstein et al, 2001; Soldner et al, 1999).

Yohimbina y arb (antagonistas del receptor de angiotensina II): El uso concurrente de YOHIMBINA y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AII puede originar reducciones de la efectividad del antagonista del receptor A-II. El fenómeno es de instalacion lenta y severidad moderada. El Mecanismo más Probable es un incremento de la liberacion de norepinefrina ocasionado por yohimbina (Goldstein et al, 1991; Musso et al, 1995; Grossman et al, 1993; Damase-Michel et al, 1993).

LITIO y ARB: La administración conjunta de LITIO y CANDESARTAN puede resultar en un incremento de la toxicidad del Litio (debilidad, temblores, ser excesiva, confusión). El proceso se instala en forma lenta pero sus consecuencias son de gran relevancia. El mecanismo que parece estar envuelto es la disminución de la reabsorción del Litio en el túbulo proximal del nefrón e incremento de su concentración sanguínea. (Prod Info Eskalith®, 2003; Prod Info Atacand®, 2003).

Bloqueadores beta-adrenergicos

Verapamil y bloqueadores beta-adrenergicos: Verapamil y Beta-Bloqueadores presentan efectos inotrópico-negativos directos que se hacen sinérgicos cuando se combinan estas drogas (Información del Producto, Betagon®, 2000).

Se han observado fenómenos de hipotensión y bradicardia de inicio relativamente rápido y consecuencias mayores. El riesgo cardíaco aumenta ante la presencia de disfunción ventricular izquierda o estenosis aórtica (McCourty et al, 1988; Zatuchni, 1985; Winniford et al, 1985). El mecanismo se debe probablemente a efectos aditivos sobre el crono e inotropismo, de cuya observación se advirtió el enlentecimiento de la conducción AV (9% de los pacientes), instauración de disnea o falla cardíaca (8%), hipotensión o mareos (5%), letargia (2%), y hasta una disminución metabólica de los Betabloqueadores. Se recomienda esta asociación solamente en aquellos casos que no presenten disfunción del ventrículo izquierdo (Brouwer et al, 1985). Las interacciones farmacodinámicas con propranolol, atenolol, metoprolol, y pindolol, se han expresado más resaltantemente con propranolol (Bailey & Carruthers, 1991; Keech et al, 1988); lo que no descarta su ocurrencia con todos los demás beta-bloqueantes, en particular en pacientes de alto riesgo.

Se ha reportado un incremento por encima del 100% en el AUC de pocos pacientes de un estudio con 10 sujetos, aunque el grupo comparativo no alcanzó un nivel significativo. (Keech et al, 1988). Existe el informe de un caso clínico (Sakurai et.al. 2000) en el que se pudo apreciar la aparición de Shock Cardiogénico desencadenado por la asociación de Verapamil y Atenolol.

En otro estudio (Schwarz et al, 1999) se apreció una disminución del AUC (945 ng/h/mL a 721 ng/h/mL) y la Cmax (149 ng/mL a 95 ng/mL) de Talinolol, luego que voluntarios recibieran dosis orales de R-verapamil o placebo, con 50 mg de Talinolol.

Bloqueadores alfa-1 adrenérgicos y bloqueadores beta-adrenérgicos: El uso simultaneo de agentes Bloqueadores Adrenérgicos alfa-1 y beta puede conducir a una respuesta hipotensora exagerada al administrarse la primera dosis del alfa-bloqueante (Elliott et al, 1981; Seideman et al, 1982). Se sugiere el inicio de esta terapia con dosis bajas del alfa-bloqueante al acostarse. Parece existir un riesgo menor cuando se indican bloqueantes alfa adrenérgicos diferentes del Prazosin (Wilde et al, 1993; Miller, 1994).

Estos efectos se han apreciado cuando se agrega un bloqueante alfa adrenérgico a un régimen ya iniciado con bloqueantes beta adrenérgicos (Seideman et al, 1982).

El laboratorio fabricante de Alfuzosin reporta incrementos de Cmax y AUC de 100 mg de atenolol en cifras de 28% y 14% respectivamente; e igualmente indica la instauración de reducciones significativas de la presión media arterial en pacientes que reciben esta asociación (Prod Info Uroxatral™, 2003).

Diltiazem y bloqueadores beta-adrenérgicos:

Diltiazem generalmente potencia los efectos farmacológicos de los bloqueantes beta adrenérgicos (Glasser et al, 1994). Existen reportes de hipotensión, insuficiencia ventricular izquierda y trastornos de la conducción AV con el empleo de la combinación de estas drogas, mas ostensible en ancianos y pacientes con disfunción ventricular izquierda, y estenosis aórtica (Sagie et al, 1991). La causa probablemente se explica por efectos aditivos y disminución del metabolismo de ambas drogas, lo cual ha sido reportado en algunos beta-bloqueadores metabolizados por vía hepática con el consiguiente incremento de las concentraciones plasmáticas (Hunt et al, 1990; Tateishi et al, 1989).

Diltiazem (30 mg v.o., t.i.d) aumentó el AUC de propranolol y metoprolol en 30% a 40%, e incrementó la t ½ de eliminación de estas drogas en 13 voluntarios (Tateishi et al, 1989). En tanto que no se demostró alguna variación de importancia en las concentraciones de Atenolol, un agente con depuración renal.

Los efectos de diltiazem y propranolol, solos y en combinación con placebo fueron comparados en 12 pacientes con angina de esfuerzo estable (Hung et al, 1988). No se observó alguna depresión significativa de la función ventricular. Sin embargo, hubo bradiarritmias significativas e hipotensión notadas en 5 de 12 pacientes.

Wiesfeld y colaboradores (1992) evaluaron la seguridad y la tolerabilidad hemodinámica de dosis endovenosas elevadas de Diltiazem en pacientes con enfermedad coronaria arterial que estaban recibiendo tratamiento a largo plazo con Metoprolol. Diltiazem disminuyó inmediatamente la resistencia sistémica vascular, las presiones sistólica ventricular izquierda y la media de la Aorta (29%, 21% y 20%, respectivamente, a los 5 minutos), y permanecieron así a lo largo de 30 minutos. No se vieron afectados la FC, contractilidad ventricular e intervalos PQ, QRS, y QTc.

Clonidina y bisoprolol / carvedilol: El uso concurrente de BISOPROLOL o CARVEDILOL más CLONIDINA puede desencadenar una respuesta hipertensiva exagerada de rebote de instalación lenta, cuando se retira la Clonidina, lo cual puede inducir al empleo de Fentolamina y/o Prazosin como medida correctiva de la situación (Bailey & Neale, 1976; Cummings & Vlasses, 1982; Lilja et al, 1982; Rosenthal et al, 1981).

Epinefrina, rifampin, cimetidina y carvedilol: Como consecuencia de la asociación con EPINEFRINA se ha reportado la aparición de hipertensión, bradicardia, y resistencia a epinefrina en la anafilaxia, por el bloqueo de los beta-efectos de la epinefrina y la expresión de sus efectos alfa (Gandy, 1989; van Herwaarden et al, 1977; Houben et al, 1982; Newman & Schultz, 1981; Awai & Mekori, 1984).

RIFAMPIN induce una respuesta terapéutica disminuida del carvedilol. El mecanismo más probable es la inducción del metabolismo hepático de carvedilol. El fabricante de Coreg (Carvedilol) reporta que esta droga es metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P450. Las propiedades inductoras de enzimas hepáticas de RIFAMPIN reducen las concentraciones pico plasmáticas y el AUC de Carvedilol en aproximadamente 70% en sujetos sanos de sexo masculino (Prod Info Coreg®, 2003).

En tanto que CIMETIDINA promueve una rápida elevación de los eventos adversos de carvedilol (mareos, insomnio, síntomas gastrointestinales, hipotensión postural) por un probable mecanismo de inhibición del metabolismo hepático de carvedilol. El fabricante informa un aumento del AUC de Carvedilol de aproximadamente 30% sin cambios en las concentraciones pico plasmáticas, en un estudio que comprendió 10 sujetos sanos (Prod Info Coreg®, 2003.

Metildopa y bloqueantes beta adrenérgicos: Se ha reportado una respuesta hipertensiva exagerada, taquicardia y arritmias durante el stress fisiológico o ante la exposición a catecolaminas exógenas (McLaren, 1976; Dollery et al, 1963). El mecanismo parece residir en una estimulación alfa adrenérgica e incremento de la respuesta presora (Nies & Shand, 1973). Esta interacción ha sido reportada con Bisoprolol, Carvedilol (Micromedex) propranolol y practolol (Frishman, 1979).

Aines y bloqueadores beta-adrenergicos: Se tiene información de la disminución del efecto antihipertensivo de los betabloqueadores. El mecanismo más probable es la disminución de prostaglandinas renales con propiedades natriuréticas y vasodilatadoras. Este efecto ha sido reportado para Flurbiprofen (400 mg día), Ibuprofen (más de 400 mg diarios), Indometacina (más de 50 mg diarios), Naproxen (1000 mg diarios), y Piroxicam (Radack et al, 1987; Webster et al, 1984; Abate et al, 1991; Chalmers et al, 1984; Durao et al, 1977; Salvetti et al, 1984; Watkins et al, 1980).

Varios estudios sugieren que Sulindac no antagoniza los efectos antihipertensivos de Beta-Bloqueadores (Abate et al, 1991; Ebel et al, 1986; Mills et al, 1982; Salvetti et al, 1984; Durao et al, 1977; Schuna et.al. 1989). Acetaminofen no ha demostrado algún efecto sobre la presión arterial.

Los Beta-bloqueantes interactúan con:

Naproxen, Fenylbutazone, Acido Mefenamico,

Fenoprofen,Ibuprofen,Indomethacin Tolmetin, Sulindac, Piroxicam, Diclofenac, Zomepirac, Meclofenamate, Diflunisal, Benoxaprofen, Proquazone, Fenbufen, Pirprofen, Oxaprozin, Isoxicam, Carprofen, Indoprofen, Etodolac, Suprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Tiaprofenic Acid, Ketorolac, Nabumetone, Alclofenac, Tenoxicam, Pirazolac, Droxicam, Tenidap, Etofenamate, Dipyrone, Nimesulide, Floctafenine, Lornoxicam, Felbinac, Acemetacin, Aceclofenac, Bromfenac, Propyfenazone, Meloxicam, Niflumic Acid, Dexketoprofen, Clonixin, Fentiazac, Clometacin, Apazone, Oxyfenbutazone, Bufexamac, Flufenamic Acid

Diuréticos

IECAS y diuréticos del ASA / TIAZIDAS: Los Diuréticos del ASA han demostrado interacción con los siguientes IECAS: Captopril, Enalapril Maleato, Enalaprilato, Lisinopril, Ramipril, Quinapril, Cilazapril, Benazepril, Zofenopril, Fosinopril, Perindopril, Alacepril, Trandolapril, Spirapril, Moexipril, Delapril, Pentopril, Imidapril, Temocapril

Un reporte especial refiere una reacción hipotensora seria al asociar CAPTOPRIL y albúmina al 4%. Esta contenía 10-IU/ml de factor activante de prekallikrein (PKA) activador de la bradykinina, en tanto que los IECAS evitan su degradación y explican el efecto observado (Mignat & Unger, 1995).

Se ha observado hipotensión postural en especial con la primera dosis de Diuréticos del ASA (Atkinson et al, 1979; Gluck et al, 1984; Vlasses et al, 1982), y menos frecuente con Tiazidas (Romero et.al. 1995) en una aparición de corte rápido y severidad moderada. Se le atribuye a la vasodilatación y una relativa depleción de volumen intra-vascular como el mecanismo más probable (Clementy et al, 1986; Gluck et al, 1984; Vlasses et al, 1982; De Lepeleire et al, 1988). En otro caso particular, la asociación de Captopril y Furosemida originó un descenso abrupto de la presión arterial en un paciente con elevada Actividad de Renina Plasmática, cuyos niveles de presión cayeron de 290/150 mm Hg a 135/60 mm Hg en menos de 10 minutos, al recibir 50 mg de captopril y furosemida intravenosa (Case et al, 1978).

Un fenómeno poco frecuente de disminución de la excreción de Sodio de 623% con Furosemida sola, hasta un 242% luego de la adición de captopril ha sido reportado por McLay et al, 1993. Otros autores refieren ganancia de peso, retención de sodio y edema periférico en pacientes bajo terapia diurética al iniciar IECA (Cleland et al, 1988; Odemuyiwa et al, 1989; Flapan et al, 1991). Se han reportado casos paradójicos de reducción de la tasa de filtración glomerular, de la diuresis y de la respuesta natriurética a los diuréticos conduciendo a edema y retención de fluidos (Flapan et al, 1991; McLay et al, 1993; Cleland et al, 1988; Odemuyiwa et al, 1989).

La adición de un IECA a la terapia con diuréticos puede ocasionar una hipotensión repentina que puede deteriorar la filtración glomerular secundario a descensos de la presión de perfusión renal (Thind, 1985).

En un estudio se demostró que el uso concomitante de HIDROCLOROTIAZIDA y Enalapril en pacientes ancianos entre 62 y 84 años provocó elevaciones de las concentraciones séricas del metabolito activo Enalaprilato (Weisser et al, 1992), reflejado en incrementos del AUC y disminución de la depuración renal del Enalaprilato. Una reducción menor en los niveles pico de Perindoprilato y una disminución de la fracción de la dosis excretada de Perindopril en la orina ha sido observado con el uso de Perindopril e Hidroclorotiazida (Todd & Fitton, 1991). El uso combinado de Hidroclorotiazida y Moexipril no demostró alteraciones cinéticas del IECA en pacientes que recibieron la asociación durante 7 días. (Hutt et al, 1996). Hallazgos similares se han reportado con Fosinopril (Uderman et al, 1999).

Digitalicos y TIAZIDAS: Existen evidencias inequívocas del aumento de toxicidad de DIGITLICOS desencadenada por la asociación con TIAZIDAS (náuseas, vómitos, arritmias cardiacas). Su instalación aunque lenta tiene consecuencias mayores.

Las Tiazidas interactúan con: Digoxina, Digitoxina, Deslanosido, Metildigoxina, Acetyldigoxina. La hipokalemia e hipomagnesemia inducida por el diurético puede predisponer a la aparición de arritmias en pacientes tratados con digitálicos (Gilman et al, 1990). La incidencia de intoxicación digitálica en pacientes hospitalizados varía entre el 8% y el 35% con una mortalidad entre el 3% y el 21% (Smith & Haber, 1973; Gerbino, 1973)

La intoxicación digitálica por diuréticos se ha encontrado en un 24% vs 9% con digitálicos solos (Hurwitz & Wade, 1969). Otros autores refieren toxicidad por la asociación digitálicos-diuréticos hast en el 75% de los pacientes (Soffer, 1961).

Propranolol y furosemida: El uso simultaneo de FUROSEMIDA y PROPRANOLOL induce hipotensión y bradicardia, de aparición Rápida y Severidad Moderada. El mecanismo no está dilucidado, sin embargo, se han encontrado elevaciones de los niveles sanguíneos de ambas drogas (Bravo et al, 1975; Kirch et al, 1981).

Tobramicina y furosemida: En un proceso relativamente rápido, el uso concurrente de FUROSEMIDA y TOBRAMICINA origina ototoxicidad y/o nefrotoxicidad. El mecanismo más probable es el efecto sinérgico de las drogas sobre los tejidos afectados. (Smith & Lietman, 1983; Whiting et al, 1981; Brummett et al, 1981; Quick & Hoppe, 1975; Rybak, 1985; Kaka et al, 1984; Quick, 1976).

Aliskiren y furosemida: La combinación ha demostrado disminuir las concentraciones máximas del diurético, en una forma y mecanismos no conocidos hasta ahora (Prod Info TEKTURNA® oral tablets, 2007). El AUC desciende en aproximadamente 30% y la Cmax en 50% (Prod Info TEKTURNA® oral tablets, 2007).

Aines, aspirina y diureticos del asa: Se tiene datos de la disminución del poder diurético y eficacia antihipertensiva ante el uso concurrente de Agentes Antiinflamatorios No-Esteroideos y diuréticos del ASA, con perfil de instalación lenta y severidad moderada. El mecanismo invocado es un descenso de la producción renal de Prostaglandinas ocasionado por los AINES. El proceso incluye los diuréticos tiazídicos, aunque se tienen informes sobre la especificidad del efecto por causa del diurético o del AINE, cuando se investigó Furosemida y Etodolac (Furst, 1988). La interacción parece obedecer a efectos sobre la oferta de Cloro en el T. Contorneado Distal y la liberación de Prostaglandinas, las cuales son bloqueadas por los AINES (Favre et al, 1983). Especial importancia cobra el balance de Sodio para un mayor impacto de la interacción (Nies et al, 1983).

La interacción Aspirina-Furosemida ocurre en forma rápida con severidad moderada. El mecanismo más probable reside en la inhibición competitiva de la secreción de Furosemida en túbulo contorneado proximal. Aspirina puede disminuir la efectividad de Furosemida (Karsh, 1990; Bartoli et al, 1980; Valette & Apoil, 1979; Planas et al, 1983), lo cual no es tan pronunciados con dosis bajas de Aspirina (Wilson et al, 1986).

Teofilina y furosemida: El uso simultaneo de FUROSEMIDA y TEOFILINA induce modificaciones mas o en menos de las concentraciones de Teofilina. Este efecto se observa rápidamente y tiene consecuencias menores. Conion encontró incrementos promedio de 2.9 mcg/mL en las concentraciones séricas de Teofilina (rango: 0.5 to 5.5 mcg/mL. (Conion et al, 1981). En otro estudio se ha sugerido que furosemida redujo las concentraciones séricas en pacientes astmaticos (Carpentiere et al, 1985). Por el contrario existen datos de una ausencia de interacción entre estas drogas (Janicke et al, 1987)

Digitoxina y furosemida: Existen evidencias inequívocas del aumento de toxicidad de DIGITOXINA desencadenada por la asociación con FUROSEMIDA (náuseas, vómitos, arritmias cardiacas).

La hipokalemia e hipomagnesemia inducida por el diurético puede predisponer a la aparición de arritmias a los pacientes tratados con digitálicos (Tannen, 1985; Whang et al, 1985; Knochel, 1984; Sandor et al, 1982; Iseri et al, 1975; Steiness & Olesen, 1976; Shapiro et al, 1969).. Este manifestación se instala en forma lenta siendo de características graves una vez que se pierden dichos electrolitos. El mecanismo probable es el favorecimiento de la inhibición de la ATPasa Sodio-Potasio por los glicósidos cardíacos.

Litio, furosemida Y clorotiazida: FUROSEMIDA puede originar incrementos en las concentraciones y toxicidad de LITIO (debilidad, temblores, sed excesiva, confusión), mediante un mecanismo lento, de severidad mayor, ocasionado por una disminución de la excreción renal de Litio. Este efecto es mas ostensible con diuréticos Tiazídicos (Saffer & Coppen, 1983) y ante pérdidas o baja ingesta de sodio. (Prod Info Lithium Carbonate, 2002; Huang, 1990; Kerry et al, 1980; Hurtig & Dyson, 1974; Oh, 1977). Se reporta el caso de una mujer hipertensa de 76 años quien desarrolló movimientos coreicos luego de iniciar indicación con Furosemida, estando bajo tratamiento con 300 mg b.i.d de LITIO (2.2 mEq/L , rango terapéutico: 0.6 to 1.2 mEq/L). El proceso revirtió con la disminución de las dosis de Litio (Podskalny & Factor, 1996).

El uso concurrente de LITIO y CLOROTIAZIDA puede originar incrementos en las concentraciones y toxicidad de LITIO (debilidad, temblores, sed excesiva, confusión), mediante un mecanismo lento, de severidad mayor, ocasionado por una disminución de la excreción renal de Litio. Este efecto es mas ostensible con diuréticos Tiazídicos y ante pérdidas o baja ingesta de sodio. El proceso es de instalación lenta pero de consecuencias y severidad mayores, cuyo mecanismo obedece a una disminución de la depuración de Litio e incrementos en su concentración sanguinea (Prod Info Lithium Carbonate, 2002; Petersen et al, 1974; Jefferson et.al. 1979), debido a las alteraciones en la reabsorción de sodio y Litio en el Túbulo Contorneado Proximal (Singer & Rotenberg, 1973; Davis & Fann, 1971).

Sotalol y diureticos: Se ha demostrado un incremento de riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del QT, torsades de pointes, paro cardíaco).

Mecanismo probable: Pérdidas de potasio y magnesio secundario al uso de diuréticos. (Yamreudeewong et al, 2003; Prod Info Betapace®, 2001).

Propranolol y furosemida: El uso concomitante de estos compuestos puede desencadenar efectos hipotensores y bradicardia, de origin no conocido. Se ha reportado un incremento significativo de niveles sanguineos de propranolol con el uso oral de propranolol y furosemida (Bravo et al, 1975; Kirch et al, 1981).

Productos naturales y/o alimentos

Jugo de grapefruit, losartan y bloqueantes de canales de calcio: Se reporta un incremento del AUC y T½ del LOSARTAN [metabolito activo (E3174)] cuando se administra con Jugo de Grapefruit. Esta interacción opera rapidamente y tiene una baja severidad. El mecanismo involucrado es una inhibición del metabolismo de Losartan por el citocromo P450 3A4 y la activación de su transporte por p-glycoprotein, gracias a las acciones del jugo de grapefruit. Se menciona una reducción significativa de su transformación a metabolito activo (Zaidenstein et al, 2001; Soldner et al, 1999).

La ingestión de Jugo de Grapefruit y AMLODIPINE induce un aumento de las concentraciones séricas de Amlodipina, posiblemente debido a una inhibición de su metabolismo.

En un estudio controlado con Jugo de Grapefruit y y 5 mg de Amlodipina se encontró que AUC y la Cmax fueron de 116% y 115% de sus valores normales, sin variaciones de la presión arterial ni de la frecuencia cardíaca (Josefsson et al, 1996). Otros investigadores no han determinado un efecto en la farmacodinamia y/o cinética de Amlodipina durante la administración del jugo y la droga (Vincent et al, 2000).

Otros trabajos reportan una elevada variabilidad en la concentración de Nifedipina con la ingesta del jugo de grapefruit (Azuma, 1998). El mecanismo invocado es la inhibición del metabolismo de Nifedipina por en CYP3A4 inducido por los Flavonoides del Jugo de Grapefruit a nivel de la propia pared intestinal (Bailey et al, 1995; Odou et al, 2005; Edgar et al, 1992). Se ha demostrado el incremento de la biodisponibilidad de Nifedipina oral hasta en un 33% (Bailey et al, 1991; (Sigusch et al, 1994), como también de Nimodipina hasta un 51% (Fuhr et.al, 1998). No hay efecto sobre los parámetros cinéticos con la administración de Nifedipina parenteral (Rashid et al, 1995)

La interacción cobra importancia en aquellos casos de pacientes con Hipertensión Arterial Severa o Angina Estable, quienes pueden desarrollar complicaciones de isquemia con la ingesta de dihidropiridinas (nifedipina, felodipina) lo cual ha conducido a infarto del miocardio o angina inestable (Bailey et al, 1995). En los ancianos la biodisponibilidad de Nifedipina ha demostrado estar consistentemente elevada (Robertson et al, 1988), por los que estos pacientes corren el riesgo de incrementar los efectos hemodinámicos y vasodilatadores debido a la interacción jugo de grapefruit/nifedipina.

La casa fabricante reporta que la coadministración de jugo de grapefruit con Nifedipina incrementó su biodisponibilidad en voluntarios sanos que recibieron dosis de 10 mg de Nifedipina ingeridos con 250 ml de jugo de grapefruit doble-fuerza, o múltiples cantidades del jugo (5 x 200 ml en 12 horas) concomitantemente con una dosis única de liberación prolongada de Nifedipina (20 mg). Se demostró un incremento de la Cmax y del AUC por un factor de 1.13 y 1.35, respectivamente. Las dosis múltiples de 10 mg ocasionaron incrementos de la Cmax y AUC por un factor de 2 (Prod Info Adalat® CC Extended Release Tablets, 2004). Rashid et al, 1995, reporta una variación del AUC de Nifedipina de 191 ng. h.ml -1 hasta 301 ng.h.ml -1; de la Biodisponibilidad de 0.63 a 0.86. los autores concluyen las variaciones del AUC a modificaciones de la biodisponibilidad por incidencias sobre la pared intestinal y no a alteraciones de la depuración sistémica.

El AUC de Felodipina fue casi 3 veces mas elevado con jugo de grapefruit que con agua (AUC promedio 284%; rango de 164% a 469%); demostrándose también que los efectos hemodinámicos (disminución de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardiaca) y los efectos vasodilatadores, se mostraron duplicados (Bailey et al, 1991; Bailey et al, 1995).

Alimentos y nimodipina: La casa fabricante reporta que los alimentos ocasionan elevaciones de la biodisponibilidad de Nimodipina, por lo que recomiendan su administración unas 2 horas antes de la ingestión de alimentos. El proceso se observa rápidamente.

Alimentos etanol y propranolol: ALIMENTOS: Propranolol ingerido con alimentos aparentemente aumenta en forma rápida sus concentraciones a causa de un incremento de la biodisponibilidad de la droga, hasta un 53%, en especial con alimentos ricos en proteinas, sin cambios en su T ½ y/o Cmax (Walle et al, 1981; Liedholm et al, 1990). La causa del tal incremento se debe a cambios en el metabolismo de la droga durante su primer paso por el hígado (Olanoff et al, 1986; McLean et al, 1981; Liedholm et al, 1990).

Otras dietas a base de Olestra, Triglicéridos y Agua no han demostrado variar la biodisponibilidad de 20 mg de Propranolol (Roberts & Leff, 1989). La absorción de Propranolol no fue afectada por estos alimentos. En líneas generales, los alimentos mejoran la biodisponibilidad de Propranolol o Metoprolol (Melander, 1977).

ETANOL: Se han observado variaciones de los niveles plasmáticos de Propranolol en más o en menos cuando se ingiere ETANOL. (Véase la información del producto Inderal). En ello se ha tenido en cuenta la inducción del metabolismo de propranolol.

Ginkgo, ginseng, tiazidas y diuréticos del asa: La asociación Ginkgo-Tiazidas puede ocasionar incrementos de la presión arterial. Su instalación es de inicio lento y severidad moderada, desconociéndose las causas de tal interacción. (Shaw et al, 1997); o si por el contrario se trata de un evento adverso del Ginkgo biloba.

GINSENG parece aumentar la resistencia a los diureticos del ASA cuando se usan concurrentemente. Este proceso ocurre en forma lenta y es de severidad moderada, provocado por un probable daño de las células del ASA Ascendente de Henle por el "germanium" contenido en el Ginseng.

Se reporta un caso de Glomerulonefritis e Hipertensión Arterial tratado con Furosemida que presentó recidiva de la Hipertensión cuando reinició tratamiento con un producto que contenía la combinación de ginseng-germanium (Becker et al, 1996). Se tienen datos que confirman la nefrotoxicidad causada por germanium a su vez responsable de la acumulación de gránulos de lipofuscina en las células del Asa ascendente de Henle en su porción gruesa (Takeuchi et al, 1992; Sanai et al, 1990).

Ginseng y nifedipina: El resultado del uso combinado de Ginseng y NIFEDIPINA puede traducirse en u incremento de los eventos adversos de Nifedipina, causado aparentemente por la Inhibición del citocromo P450-3A4 realizado por Ginseng.

Ginseng incrementó la concentración plasmática media de Nifedipina en 53% a los 30 minutos en un ensayo abierto de 22 sujetos sanos. (Smith et al, 2001).

Licorice y diuréticos: Se puede incurrir en hipokalemia y/o reducción de la efectividad del diurético. La interacción procede en forma lenta y tiene una severidad moderada. El mecanismo mas probable es la instauración de un pseudoaldosteronismo por la ingestión de licorice lo cual origina hipokalemia. (Harada et al, 2002; Folkerson et al, 1996; Farese et al, 1991). Se ha reportado sintomas de ICC e hipokalemia en un paciente que tomaba licorice, furosemida y digoxin (Harada et al, 2002). La ingestión solo de Licorice causa hipokalemia, hipertensión y arritmias cardiacas (Eriksson et al, 1999; Kageyama et al, 1997; Bernardi et al, 1994; Wash & Bernard, 1975). Se le incrimina al metabolito del ácido glicirretinico, componente del licorice, una acción inhibitoria de la 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenasa lo cual reduce la hidrólisis del Cortisol originándose un efecto de aumento importante del mineralocorticoide (Kato et al, 1995; Walker & Edwards, 1994).

ST john’s wort, bloqueadores beta-adrenérgicos y bloqueadores de canales de calcio: La asociación ST JOHN’S WORT y BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS (BB) puede originar una disminución de la efectividad de los BB debido a un probable mecanismo de inducción lenta del citocromo P450 3A4, con el resultante incremento del metabolismo de los BB (Anon, 2000).

El St. John’s Wort ha demostrado inducir el citocromo P450 3A4 en humanos (Roby et al, 2000; Piscitelli et al, 2000; Ruschitzka et al, 2000). En hepatocitos humanos, hyperforin, un componente del St. John’s Wort, ha demostrado activar el receptor "pregnane X", el cual regula la expresion del CYP3A4 (Moore et al, 2000).

En contraste, dos estudios in vitro demuestran que los extractos del St. John’s Wort inhiben las isoenzomas del citocromo P450 incluyendo CYP3A4 (Budzinski et al, 2000; Obach, 2000). Se espera por caracterizaciones mas avanzadas de esta interacción, por los que se sugiere evitar el empleo simultáneo en humanos de ambas substancias.

Existen reportes de la reducción de biodisponibilidad de los ANTAGONISTAS de CALCIO por efecto del uso concurrente de ST JOHN’S WORT. Esta interacción tiene una instalación lenta y consecuencias moderadas. Sus causas parecen residir en la inducción del Citocromo P450-3A4 y de la P-glicoproteina, por efectos de St John´s Wort (Yu, 1999; Gurley et al, 2002; Roby et al, 2000; Hennessy et al, 2002; Durr et al, 2000).

Smith y col. 2001, reportan una reducción de las concentraciones plasmaticas de Nifedipina en 53% en 30 minutos en un ensayo abierto de 22 sujetos sanos.

Aceite "peppermint" y bloqueantes de canales de calcio: Este tipo de aceite presenta una particular característica sobre aspectos farmacológicos de Bloqueantes de Canales de Calcio en cuanto a que modifica algunos parámetros farmacocinéticos y dinámicos, en acciones de rápida instalación y severidad moderada. La causa parece residir en un antagonismo competitivo a nivel de los canales de calcio. Esta propiedad ha sido demostrada en animales e in vitro (Hills & Aaronson, 1991; Hawthorn et al, 1988; Taylor et al, 1983; Rees et al, 1979). En teoría, el aceite muestra una capacidad por ocupar el canal de calcio en forma inespecífica (bloqueo de carbacol, sustancia P, acetilcolina, histamina, serotonina) con un grado de bloqueo de menor eficacia que las drogas antihipertensivas y un orden de sensibilidad tisular mayor para músculo liso intestinal, intermedio para músculo cardíaco y menor para preparaciones neuronales. Se ha sugerido que el aceite de menta comparte algunas propiedades adscritas a diltiazem, nifedipina, verapamil, y otros Bloqueantes de Canales de Calcio (Hawthorn et al, 1988).

Ma huang, antagonistas del receptor de angiotensina ii y bloqueadores beta-adrenérgicos

Los pacientes que están usando MA HUANG e ingieren algun BLOQUEADOR BETA-ADRENÉRGICO pueden perder o no alcanzar una respuesta antihipertensiva de estos Bloqueadores. En ello está implícito el papel de los componentes del MA HUANG: Efedrina y Pseudoefedrina (White et al, 1997; Blumenthal et.al. 1995).

Esta combinación promuve una reduccion de la efectividad de los antagonistas del receptor AII. El proceso es de inicio rápido y de severidad moderada. El probable mecanismo reside en el poder antagonista de la Efedrina y Pseudoefedrina contenidas en el Ma Huang, cuyos valores llegan hasta 0.5% a 2.5% de alcaloides de la Efedra (White, 1997) teniendo la Efedrina cifras de 30 a 90% del contenido total del alcaloide ephedra (Blumenthal & King, 1995).

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