1. Enzimas que provocan inactivación o degradación de los antibióticos

Las bacterias pueden producir algunas enzimas que inactivan o degradan antimicrobianos, siendo las más frecuentes de este grupo, las Betalactamasas: Son enzimas que poseen la capacidad de hidrolizar el enlace amídico del anillo betalactámico.

Suelen presentar origen plasmídico. Se han descrito mutaciones genéticas en bacterias, que pueden inducir la producción de Betalactamasas de espectro extendido (BLEE), proporcionando resistencia a varios tipos de antibióticos betalactámicos como las penicilinas, cefalosporinas y aztreonam, a excepción de los carbapenémicos y cefamicina.

Para contrarrestar este mecanismo de resistencia, se emplean inhibidores como el ácido clavulánico, tazobactam o el sulbactam que poseen alta afinidad por varios tipos de betalactamasas, para bloquearlas y evitar su acción sobre el anillo betalactámico. Las betalactamasas constituyen el mecanismo de resistencia bacteriana más frecuente. Las BLEE pueden presentarse asociadas con resistencia a aminoglucósidos, cotrimoxazol y tetraciclinas, debido a la transferencia de ambas mutaciones genéticas en el mismo plásmido. Desde el descubrimiento de las primeras betalactamasas, en la década de 1960, se han establecido varias clasificaciones para categorizar a los representantes de este grupo enzimático ^(3);(11).

Entre las clasificaciones de las betalactamasas empleadas actualmente, destacan las propuestas por: Ambler, centrada en características moleculares, y la clasificación de Bush-Jacoby, enfocada en el origen plasmídico o cromosómico, mecanismo de hidrólisis y acción frente a inhibidores de betalactamasa ^{(12);(13);(11)}. En la tabla 1, se aprecian las correlaciones más significativas entre las clasificaciones de Ambler y Bush-Jacoby, detallando las enzimas más representativas de cada grupo.

Es pertinente destacar a AmpC, una betalactamasa detectada en enterobacterias, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, entre otras. Presenta resistencia al ácido clavulánico, tazobactam y sulbactam. Esta enzima se ha asociado al fracaso terapéutico de penicilinas y cefalosporinas. Por otra parte, las carbapenemasas, una familia de betalactamasas, son vinculadas clásicamente a una resistencia frente a carbapenems como el meropenem, imipenem, ertapenem, entre otros. Cuyos mayores representantes son KPC, metaloenzimas y oxacilinasas ^(3);(11).

2. Eliminación de antibióticos por bombas de extrusión o eflujo

Las bombas de extrusión o eflujo, en las bacterias, pueden ocasionar la expulsión de un determinado antibiótico, evitando que alcance la concentración necesaria para producir su efecto terapéutico. Las proteínas que constituyen las bombas de extrusión pueden ser codificadas en cromosomas bacterianos o a nivel de plásmidos. Entre los principales tipos de bombas de eflujo, se destacan: MFS, ABC, SMR, RND, MATE, entre otros ⁽¹⁰⁾.

3. Reducción de la absorción de antimicrobianos

Diversos antibióticos requieren atravesar las envolturas bacterianas para llegar a su sitio objetivo. La presencia de una bicapa en la envoltura de las bacterias Gram negativas, le otorgan una resistencia intrínseca a algunos antimicrobianos. Por otra parte, las bacterias Gram negativas poseen la capacidad de disminuir el paso de antibióticos a través de modificación en los canales de las porinas de su membrana. Existen diversos tipos de porinas, entre las cuales destacan: OmpF y OmpC, PhoE y LamB, OmpA y OmpX.

Las modificaciones de la estructura de las porinas en algunas bacterias pueden conducir a impermeabilidad a betalactámicos, aminoglucósidos, tetraciclinas y fluoroquinolonas. Numerosos agentes patógenos han desarrollado modificaciones en sus porinas, como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae ^(14);(10).

4. Modificaciones bacterianas que bloquean la entrada del antibiótico al sitio diana e interfieren con su mecanismo de acción:

Entre los principales sitios diana de los antibióticos en las bacterias, que experimentan cambios en su estructura, en el marco de mecanismos de resistencia bacteriana, se incluyen: modificaciones en las cadenas de peptidoglicano (formación de proteínas fijadoras de penicilina, PBP, que confieren resistencia a antibióticos betalactámicos); modificaciones en ribosomas; enzimas que interactúan con el material genético (ADN girasa y la topoisomerasa IV, como mecanismo de resistencia a fluoroquinolonas); mutaciones en ARNr 23S (asociado a resistencia a macrólidos); Gen Mec A (vinculado con resistencia a meticilinas) y los lipopolisacáridos (cambios en el lípido A para eludir la acción de las polimixinas), entre otras numerosas modificaciones que se diversifican continuamente ^(10);(15). En la tabla 2, se visualizan los principales mecanismos de resistencia a los principales grupos de antibióticos.

Bacterias orales con mayor evidencia de resistencia frente a la antibioticoterapia

1. Streptococcus mutans: bacteria grampositiva, que se encuentra con frecuencia en la caries dental, ha demostrado la capacidad de desarrollar resistencia a una variedad de antibióticos. La cavidad bucal humana es el hábitat natural de S. mutans, particularmente en el biofilm, múltiples especies que se forman en la superficie del diente. Tres características principales definen el potencial cariogénico de S. mutans: la capacidad de prosperar en condiciones de estrés puede sintetizar a partir de la sacarosa grandes cantidades de polímeros extracelulares de glucano, que propicia la formación de una matriz polimérica en superficies duras; y finalmente, la capacidad de transportar y metabolizar una variedad de carbohidratos en ácidos orgánicos (acidogenicidad) ⁽²⁰⁾.

Las cepas resistentes de S. mutans en la cavidad oral han aumentado como resultado de la exposición repetida a antimicrobianos, como la amoxicilina. Esta bacteria puede crear biopelículas en las superficies dentales, lo que facilita el intercambio genético y la transmisión de genes de resistencia. ⁽²¹⁾.

En los últimos años, el tratamiento de infecciones estreptocócicas ha fracasado debido al aumento de la resistencia a los antibióticos, lo que tiene un impacto significativo en la salud pública. Varios mecanismos pueden ser responsables de este aumento, como bombas de eflujo y modificaciones en la diana antimicrobiana. La resistencia puede provenir de poblaciones previamente sensibles causadas por transferencias horizontales de genes o mutaciones cromosómicas, que pueden ser agravadas por la administración excesiva de antimicrobianos. Las cepas de estreptococos, identificadas por la formación de biopelículas, promueven infecciones persistentes que constituyen aproximadamente el 80% de las infecciones microbianas en humanos y muestran una mayor resistencia a los antibióticos. Para combatir esta resistencia, se están investigando nuevas tácticas que incluyen agentes antibacterianos y antibiofilm. ⁽²¹⁾.

2. Porphyromonas gingivalis: bacteria anaerobia asociada con la enfermedad periodontal, ha generado inquietud debido a su capacidad para desarrollar resistencia a múltiples clases de antibióticos. La presencia de esta bacteria en las bolsas periodontales y su capacidad para modificar su entorno microbiano mediante la liberación de enzimas proteolíticas y toxinas contribuyen a la resistencia antimicrobiana. La formación de biofilm por P. gingivalis también actúa como un factor que dificulta la penetración de los agentes antimicrobianos.

Porphyromonas gingivalis actúa como un agente crítico al alterar la homeostasis inmune del huésped. Los lipopolisacáridos, proteasas, fimbrias y algunos otros factores de virulencia se encuentran entre las estrategias explotadas por P. gingivalis para promover la colonización bacteriana y facilitar el crecimiento de la comunidad microbiana circundante ⁽²²⁾. Los antibióticos están destinados a impedir que las bacterias realicen sus funciones fundamentales. Por lo tanto, para establecerse y proliferar con éxito, las bacterias deben desarrollar un sistema de eflujo fuerte que elimine los antibióticos y los factores de virulencia del eflujo para resistir el mecanismo de acción de algunos antimicrobianos. Las bacterias alteran la expresión del gen de la bomba de eflujo para expulsar la mayor cantidad del material antimicrobiano. La sobreexpresión de la bomba de eflujo es necesaria para el desarrollo exitoso de la resistencia. Esta sobreexpresión también afecta otras funciones de la bomba, como la capacidad de liberar factores virulentos. A pesar de que los factores sigma ECF son los sistemas reguladores más comunes, permiten que las bacterias se adapten a diferentes entornos y situaciones difíciles, uniéndose a una región promotora específica que activa la ARN polimerasa y aumenta la expresión de factores de virulencia ⁽²³⁾.

3. Fusobacterium nucleatum: bacteria oral que ha demostrado resistencia a los antibióticos, especialmente en contextos clínicos asociados con infecciones orales y sistémicas. La capacidad de F. nucleatum para establecer interacciones simbióticas con otras bacterias orales y su capacidad para modular la respuesta inmunológica del hospedador son factores que contribuyen a su persistencia y resistencia a la antibioticoterapia. Algunas Fusobacterium spp. son resistentes a la penicilina G, ceftriaxona, clindamicina o moxifloxacina. Por lo que se debe implementar alternativas de tratamiento farmacológico frente a este tipo de bacterias ⁽²⁴⁾.

4. Aggregatibacter actinomycetemcomitans: bacteria asociada con la enfermedad periodontal agresiva. Ha mostrado resistencia a varios antibióticos como la tetraciclina y la amoxicilina. Su capacidad para formar biopelículas y resistir las condiciones adversas del entorno oral contribuye a su persistencia y dificulta la eficacia de los tratamientos antibióticos convencionales. De acuerdo a ciertos estudios la moxifloxacina, cefotaxima y ceftriaxona muestran una actividad excelente con una inhibición del crecimiento del 100%, seguidas de amoxicilina con ácido clavulánico y doxiciclina (>90% de actividad).

Las cepas bacterianas son ligeramente sensibles a cefuroxima, cefazolina y tetraciclina, pero muestran poca susceptibilidad a clindamicina y azitromicina. Todos los aislados fueron resistentes al metronidazol ⁽²⁵⁾.

5. Prevotella Intermedia: bacteria anaeróbica gramnegativa con forma de bastón que forma parte del complejo naranja. La biopelícula dental revela una asociación significativa entre las cargas bacterianas de P. intermedia y P. gingivalis, cuya colonización se vincula con un incremento en la profundidad de sondaje. Destacan la cepa P. intermedia 17 (Pi17), inicialmente aislada de una lesión de periodontitis crónica, y la cepa tipo P. intermedia ATCC 25611 (Pi25611), ambas sometidas a intensa investigación ⁽²⁶⁾.

Prevotella asume un papel crucial en infecciones orales polimicrobianas, actuando como patógeno oportunista. En la cavidad bucal, está asociada con diversas condiciones, como periodontitis crónica, infecciones pulpares y abscesos de origen dental o periodontal. El tratamiento de estas infecciones implica la erradicación de factores etiológicos, incluido el componente infeccioso, mediante instrumentación mecánica, agentes químicos y, crucialmente, antibióticos como terapia complementaria ⁽²⁷⁾.

La relevancia de la resistencia antibiótica, en Prevotella, a los fármacos comúnmente empleados en odontología, es notable. Los betalactámicos son la primera elección para tratarla en infecciones bucales, seguidas por las tetraciclinas y macrólidos como opción secundaria. La resistencia de Prevotella a los betalactámicos se ha registrado en el 33% de los casos, mientras que la resistencia a la clindamicina (CC) alcanza el 3%. No menos importante, la frecuencia de resistencia a la amoxicilina ha experimentado un aumento significativo, pasando del 30% al 60%, entre 2011 y 2013 ⁽²⁸⁾.

6. Treponema dentícola: Las treponemas son los únicos taxones de espiroquetas que se reconocen por colonizar regularmente la cavidad bucal humana, habitando principalmente en entornos sin oxígeno, específicamente en biopelículas de la placa dental, en el surco gingival (una hendidura en el tejido de las encías alrededor de la base del diente). Desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la periodontitis crónica, y aunque la instrumentación mecánica es común en su tratamiento, los agentes antimicrobianos representan una modalidad terapéutica complementaria esencial. Sin embargo, la información sobre la susceptibilidad de las especies de Treponema a los agentes antimicrobianos es limitada ⁽²⁹⁾.

Las concentraciones mínimas inhibidoras y bactericidas mínimas, de los agentes antimicrobianos, revelaron variaciones específicas de la cepa. La doxiciclina, minociclina, azitromicina y eritromicina han demostrado eficacia frente a todas las especies de Treponema, mientras que las fluoroquinolonas exhibieron una eficacia equivalente únicamente en T. socranskii. Es importante resaltar que la susceptibilidad a la kanamicina en una cepa de T. denticola, T. vincentii, y T. socranskii se vio afectada por la exposición previa a condiciones aeróbicas. Las cepas de T. denticola, a pesar de compartir una identidad de secuencia de aminoácidos superior al 99% para la subunidad A de la ADN girasa, mostraron variaciones en la susceptibilidad a las quinolonas ⁽³⁰⁾.

7. Tannerella Forsythia: perteneciente a la familia Cytophaga-Bacteroides, es una bacteria anaeróbica gramnegativa que muestra una asociación frecuente con gingivitis, periodontitis crónica y agresiva, en comparación con situaciones de salud oral. Numerosos estudios también han señalado la participación de T. forsythia en la progresión de la pérdida de inserción clínica relacionada con la periodontitis ⁽³¹⁾.

Un estudio evaluó la susceptibilidad antimicrobiana de Tannerella forsythia, aislada de pacientes con periodontitis, frente a amoxicilina, metronidazol, azitromicina y moxifloxacina. Los resultados revelaron que los aislados de T. forsythia mostraron resistencia a amoxicilina, azitromicina y metronidazol, respectivamente. Estos hallazgos indican que la moxifloxacina podría ser un prometedor agente antimicrobiano para el tratamiento de la periodontitis en el caso de T. forsythia. ⁽³²⁾.

8. Enterococcus faecalis: bacteria grampositiva, identificada en infecciones endodónticas y periodontales. Ha presentado resistencia a antibióticos como la penicilina y la vancomicina. La habilidad de E. faecalis para sobrevivir en condiciones ambientales adversas y su capacidad para formar biofilm en conductos radiculares complican su erradicación mediante terapias antibióticas convencionales. En términos generales, se observa una resistencia predominantemente decreciente, con tasas del 84,62% para eritromicina, 77,46% para rifampicina, 76,29% para tetraciclina, 62,56% para minociclina, 40,85% para cloranfenicol, 34,27% para ciprofloxacina, 22,88% para norfloxacina, 8,68% para ampicilina, 6,81% para penicilina y 6,45% para nitrofurantoina. Cabe destacar la ausencia de resistencia a vancomicina, teicoplanina y linezolid. Dada su resistencia intrínseca, todas las cepas de esta especie demostraron ser resistentes a quinupristin/dalfopristin ⁽³³⁾.

9. Actinomyces: son bacterias anaeróbicas Gram positivas con forma de bastón que están vinculadas a infecciones endodónticas extra radiculares persistentes, pudiendo afectar los tejidos blandos de la región maxilofacial. Se han reportado diversos hallazgos en estudios, generando contradicciones en relación con la presencia de bacterias del género Actinomyces en infecciones endodónticas primarias y secundarias, así como en casos de persistencia con afectación extra radicular. ⁽³⁴⁾ Los mecanismos de resistencia más comunes de este género de bacterias incluyen la producción de bombas de eflujo, la alteración del objetivo del antibiótico y síntesis de enzimas capaces de inactivar el antibiótico como β-lactamasa, serina o proteasas Zn²⁺⁽³⁵⁾.

Wolff et al, llegaron a la conclusión que las bacterias Actinomyces neuii, Actinomyces viscosus, Actinomyces graevenitzii, Actinomyces oris, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces israelii, Actinomyces gerencseriae, Actinomyces meyeri y Actinomyces naeslundii, son sensibles a bencilpenicilina, ampicilina-sulbactam, meropenem, clindamicina, tigeciclina y linezolid. Por el contrario, la mayoría de los aislados de Actinomyces fueron resistentes a moxifloxacina y mostraron valores elevados de CMI (concentración mínima inhibidora de los antibióticos) para daptomicina ⁽³⁶⁾.

Las observaciones planteadas anteriormente subrayan la necesidad urgente de estrategias clínicas que aborden la resistencia bacteriana en odontología, considerando cuidadosamente la elección y duración de los tratamientos antibióticos para preservar la eficacia y mitigar el riesgo de resistencia en algunas bacterias, como las descritas previamente, y en el contexto de infecciones bucales polimicrobianas.