INTRODUCCIÓN

El glóbulo rojo posee un aproximado de 500 a 600 millones de moléculas de hemoglobina, el tipo que predomina en el adulto es la hemoglobina A (HbA) compuesta por cuatro cadenas polipeptidos, 2 cadenas alfa y dos cadenas beta, contine también, un grupo Hem constituido por una molécula de hierro y otra de protoporfirina. En el adulto se encuentran tres clases de hemoglobina: HbA (α2β2) aproximadamente en un 90%, la hemoglobina A2 (HbA2) constituida por por 2 cadenas polipeptídicas alfa y dos deltas (α2δ2) y la hemoglobina Fetal (HbF) que posee dos cadenas alfa y dos cadenas gamma (α2γ2). ¹ Los trastornos congénitos de las hemoglobinas (Hb) pueden dividirse en dos grandes categorias: talasemias, en las que existe una reducción o ausencia de la formación de al menos una de las cadenas de globina que constituyen la hemoglobina pero la cadena sintetizada tiene una estructura normal (trastorno cuantitativo), y hemoglobinopatías estructurales, en las que se sintetiza en cantidades normales, pero la estructura de una cadena de globina es anormal (trastorno cualitativo), La drepanocitosis, también llamada enfermedad de células falciformes es una hemoglobinopatía que origina una anemia hemolítica crónica, agrupa una serie de trastornos de origen genético, frecuentes en algunas minorías étnicas, afectando en su mayoría a personas con ascendencia africana.

Se origina por herencia homocigota de genes para la hemoglobina (Hb) S, que es una variante de la hemoglobina causado por una alteración de la estructura de la globina beta que causa el cambio de la estructura de los glóbulos rojos, estos se vuelven frágiles y con estructura parecida a media luna o a una hoz. En el caso presentado, coexisten ambos trastornos, integrando un caso de Hemoglobina S y Beta Talasemia. Esta patología está causada por la herencia del alelo beta S ^de la HbS y de un alelo de beta talasemia. ² La Hemoglobina S/ Talasemia, es una patología observada con bastante frecuencia en Africa y en los países mediterráneos, sin embargo, es poco común en el Ecuador, siendo limitado en lo que se conoce sobre la situación actual de las hemoglobinopatías. Es de importancia identificar dicha enfermedad por las características clínicas con las cuales se pone de manifiesto para proveer de un abordaje diagnóstico adecuado que tiene como fin de prevenir complicaciones con las estrategias que se implementan actualmente. ³.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio de caso en un paciente diagnosticado con Hemoglobina S beta Talasemia en Ecuador. La metodología incluyó la recopilación y análisis de datos clínicos, hematológicos y bioquímicos del paciente, así como el estudio familiar mediante electroforesis de hemoglobina para determinar la presencia y proporción de las variantes de hemoglobina.

El diagnóstico se fundamentó en la evaluación de los signos clínicos del paciente, entre ellos ictericia, esplenomegalia y episodios de crisis dolorosas, en conjunto con análisis hematológicos detallados. Se realizaron las siguientes pruebas complementarias:

El tratamiento se basó en el uso de Hidroxiurea, monitoreando su efecto en la reducción de las crisis dolorosas y la mejora del perfil hematológico del paciente. Los resultados fueron documentados y analizados para evaluar la evolución clínica y la respuesta al tratamiento.

REPORTE DE CASO

Se trata de un paciente varón de 5 años, de etnia mestiza, de nacionalidad ecuatoriana con seguimiento en el Hospital de niños Dr. Roberto Gilbert Elizalde desde julio de 2023, cuenta con antecedente de anemía hemolítica y diagnóstico hace 1 mes de B talasemia mayor, en otra institución de salud, habiéndose transfundido concentrados de eritrocitos por 2 ocasiones. Se realizó Punción aspiración de médula osea con resultado negativo para infiltración neoplásica.

Frotis de sangre periférica con reporte de:

- Comentario: Anemia hemolítica hereditaria, a descartar hemoglobinopatías.

Estudio de electroforesis de hemoglobina con el siguiente resultado:

Presenta como antecedente familiar abuela con talasemia menor.

En su primera valoración por la especialidad, acude a consulta externa por presentar un cuadro clínico caracterizado por dolor abdominal tipo cólico de intensidad moderada, palidez, ictericia y esplenomegalia de 4 cm. Cuenta con resultados de biometría hemática con Hemoglobina: 10.7g/dl, hematocrito 29.6%, VCM: 71.2 HCM:25.7 (anemia microcítica hipocrómica), leucocitos: 6440, Neutrófilos: 32.1%, Linfocitos: 52.6%, plaquetas 225.000.

Reticulocitos: 4.39, Test de coombs directo negativo. LDH: 322 U/l, Bilirrubina total: 1.21mg/dl Bilirrubina indirecta 0.73mg/dl, bilirrubina directa: 0.48 mg/dl. y ecografía abdominal con reporte de esplenomegalia de 11cm. Con los datos antes descritos se da diagnóstico de Hemoglobina S/ Beta Talasemia. Al control del mes siguiente, se refiere que paciente recibió nueva transfusión de concentrados de eritrocitos, servicio de hematología decide iniciar tratamiento con Hidroxiurea a 30 mg/kg, equivalente a 500 mg al día.

Adicionalmente, se solicitan estudios a padres reportándose:

Papá con diagnóstico de rasgo drepanocítico, presenta los siguientes resultados:

- Hemoglobina: 14.8, Hematocrito: 41%, VCM: 81 HCM:29, leucocitos: 4870, Neutrófilos: 48%, Linfocitos: 38%, plaquetas: 187000, reticulocitos: 1.63. test de coombs directo negativo. urea: 30, creatinina: 0.80.

Bilirrubina total: 1.29, Bilirrubina indirecta: 0.84, Hierro: 136, Ferritina: 160, LDH: 184

TGO: 21, TGP 22

-Electroforesis de hemoglobina:

*Hb A2: 3.2%

*Hb S: 38.8%

*Hb F: 58%

Mamá con diagnóstico de beta talasemia menor, presenta los siguientes resultados:

- Hemoglobina: 11.6, Hematocrito: 35.9%, VCM:64 HCM:21, leucocitos: 5400, Neutrófilos 54%, Linfocitos 37.6%, plaquetas: 212000, reticulocitos: 1.77. test de coombs directo negativo. urea: 24, creatinina: 0.72.

Bilirrubina total: 0.78.

Hierro: 94.45 Ferritina: 19.1

LDH: 173

TGO: 24, TGP 28

-Electroforesis de hemoglobina:

*Hb A2: 4.5%

*Hb F: 1.8%

*Hb A: 93.7%

Tras 4 meses de tratamiento con Hidroxiurea paciente no recibe nuevas transfusiones, ni recaídas presenta el siguiente control:

-Hemoglobina: 9.2 g/dl, hematocrito 27.1%, VCM: 76 HCM:26, leucocitos: 5210, Neutrófilos: 27.7%, Linfocitos: 59.7 %, plaquetas 187.000, reticulocitos: 6.12

Bilirrubina total: 1.45 Bilirrubina indirecta 0.84

Ferritina: 605.16

LDH: 610.31

Tras 5 meses de tratamiento con Hidroxiurea, paciente continua sin recibir nuevas transfusiones, ni recaídas presenta el siguiente control:

-Hemoglobina: 9.6 g/dl, hematocrito 27.1%, VCM: 77 HCM:27, leucocitos: 6100, Neutrófilos: 38.9%, Linfocitos: 48.9 %, plaquetas 166.000, reticulocitos: 6.12

Bilirrubina total: 1.87 Bilirrubina indirecta 1.17

Ferritina: 605.16

LDH: 485.68

Tras 11 meses con tratamiento con Hidroxiurea, paciente se encuentra en ondiciones estables, con Biometría hemática con cifras acorde de hemoglobina y hematocrito a su patología, sin presentar hemolisis. Estudio de secuenciación genética presenta gen patógeno heterocigoto autosómico recesivo, se determina diagnóstico de anemia de células falciforme y beta talasemia. Se mantiene igual dosis de Hidroxiurea 28.5 mg/kg.

Último control de laboratorios realizado un año posterior a inicios de controles con el servicio de hematología reporta:

Glóbulos blancos 6.440, neutrófilos 32.1%, linfocitos 52.6%, hemoglobina 10.7, hematocrito 29.6, plaquetas 225.000

Paciente mantiene controles posteriores con servicio de hematología, no vuelve a presentar datos de crisis hemolítica que requieran transfusión.

DISCUSIÓN

Las hemoglobinopatías constituyen una categoria diversa de enfermedades de las cadenas de hemoglobina, heredadas de forma autosómica originadas por alteraciones cualitativas, por síntesis de hemoglobina anómala; o cuantitativas, por ausencia o reducción en la síntesis de una cadena normal de las cadenas de la hemoglobina, dentro de las cuales, la cadena beta suele ser la más afectada.

Según lo estimado, se calcula que 1 de cada 3200 nacidos vivos presentan hemoglobinopatías. Esta cifra es varíable dependiendo de los antecedentes familiares y la ubicación geográfica, observándose con mayor frecuencia en Africa y en países mediterráneos. En América, los países que presentan una mayor frecuencia son Costa Rica, Cuba y Brasil. ¹

La Beta talasemia constituye una alteración en la molécula de hemoglobina, especificamente en las cadenas beta, producida por mutaciones específicas que conducen a un déficit total o parcial, debido a esto, la HbA que debería encontrarse con mayor proporción en el adulto, estaría disminuida o ausente y a su vez habría aumento de HbA2 y HbF, ya que no necesitan cadenas β para su formación. actualmente se conocen más de 200 alelos diferentes que causan beta talasemias, y estan clasificados como β0 cuando no existe producción de cadenas de beta globinas, y β+ cuando hay disminución en la producción de las cadenas de globinas.

Se sospecha de talasemia mayor en lactantes o niños menores de 2 años con anemia microcítica grave, ictericia leve y hepatoesplenomegalia, la forma intermedia tiene hallazgos clínicos similares, pero más leves y la talasemia menor, que incluye un rasgo heterocigoto es habitualmente asintomática, depara una anemia microcítica hipocrómica leve, ^{4 5} la madre del paciente presentaba diagnóstico de esta última patología. La hemoglobina S, bastante frecuente en Africa y en países mediterráneos. La mutación más frecuente se produce por mutación en posición 6 del cromosoma 11 de la cadena beta, sustituyendo ácido glutámico por valina.

Con el paso de los glóbulos rojos en la microcirculación se genera la desoxigenación de la Hemoglobina, siendo S tiende a polimerizarse formandose cuerpos tactoides rígidos con estructura distorsionada en forma de hoz, llamado drepanocito o sickle cell, de esta manera se incrementa la viscosidad y son destruidos prematuramente ^{6 7}. Puede presentarse de varias formas: en el caso de los heterocigotos o rasgo drepanocítico, esta forma cuyo padre del paciente es portador, no suelen presentarse con alteraciones del hemograma, rara vez se ha descrito hematuria, trombosis, necrosis papilar, rabdomiólisis, infarto en la circulación ósea y muerte desencadenada tras un esfuerzo físico de alta intensidad o deshidratación.

Los homocigotos o anemia falciforme o drepanocitosis, suelen presentar un cuadro clínico con mayor gravedad que incluye crisis hemolíticas y de dolor, síndrome torácico agudo, trombosis, necrosis avascular ósea, priapismo, retinopatía, infecciones, etc. El hemograma suele presentar anemia normocítica y en el frotis suele encontrarse dianocitos, policromasia, eritroblastos, esferocitos y drepanocitos, más en crisis hemolíticas.

La Hb S/ Beta Talasemia es una condición de doble heterocigoto en la que se desarrolla una anomalía en la síntesis de globina y por otro lado ocurre una alteración estructural en la hemoglobina, presentan usualmente un menor grado de hemólisis, pero más crisis de dolor, retinopatía proliferativa y esplenomegalia debido al mayor nivel de hemoglobina. La Hemoglobina S/Talasemia se muestra con una clínica y estudios de laboratorio típicos de una anemia de tipo hemolítica pudiendo presentarse con niveles bajos de hemoglobina, ictericia, aumento del número de reticulocitos e incremento en el nivel de la deshidrogenasa láctica y de la bilirrubina indirecta.

El diagnóstico de β-talasemia se puede establecer en un niño mayor de 12 meses de edad que presente hallazgos hematológicos de anemia hipocrómica microcítica, eritrocitos nucleados en un frotis de sangre periférica y hallazgos en la electroforesis de hemoglobina (análisis cualitativo y cuantitativo de Hemoglobina mediante electroforesis de acetato de celulosa y microcromatografía DE-52 o cromatografía líquida de alto rendimiento) que identifica la cantidad y el tipo de hemoglobina presente, en la B talasemia suele revelarse cantidades disminuidas o ausentes de HbA y cantidades elevadas de HbF. ⁸

La HbS puede ser identificada en electroforesis en acetato de celulosa a pH 8,4. El diagnóstico de S-β⁰-talasemia es sugerido por la microcitosis y elevados niveles de HbA₂, y confirmado por el hallazgo del rasgo β-talasémico en uno de los padres, lo cual estuvo presente en nuestro estudio, adicionalmente se confirmó presencia de Hemoglobina S en el padre, presentando rasgo drepanocítico.

En el paciente se encontró ausencia de HbA, con predominio de HbF y HbS con cantidad menor de HbA2. ⁹

Es necesario tratar, ante casos sintomáticos como tales como las crisis del dolor, síndrome anémico, enfermedad de órganos terminales, el tratamiento debe ser el mismo que el de la anemia de células falciformes que incluye medidas regulares de mantenimiento de la salud, además del tratamiento específico de las complicaciones a medida que surgen. Dentro del tratamiento se incluye: antibióticos de amplio espectro para infecciones, analgésicos e hidratación intravenosa para crisis de dolor vasooclusivo, oxígeno para casos de hipoxia.

A veces transfusiones inmunizaciones, suplementos de ácido fólico e hidroxiurea y trasplante de células madre para complicaciones avanzadas. ¹⁰

La hidroxiurea es un fármaco que inhibe del ribonucleótido reductasa, ejerce su efecto sobre la médula ósea y ocasiona un efecto citotóxico, que disminuye la síntesis de globulos rojos con niveles elevados de hemoglobina S, y aumenta la producción de eritrocitos con mayores niveles de hemoglobina fetal, lo cual causa mejoría en la oxigenación del glóbulo rojo y reduce el riesgo de polimerización y, de esa manera, las crisis drepanocíticas. En nuestro paciente no se observaron crisis depranocíticas, dolor o requerimiento de transfusiones posterior al inicio del tratamiento con Hidroxiurea. ^11,12

CONCLUSIONES

Debido a los movimientos poblacionales actuales con migración de personas procedentes de zonas en donde estas hemoglobinopatias son frecuentes, es necesario tener la preparación para hacer frente a diagnósticos que, en nuestro medio, son muy poco conocidos.

Es primordial enfatizar acerca del análisis del frotis de sangre periférico, ya que la sola presencia de hematíes falciformes o de dianocitos ya puede orientar el diagnóstico. Es primordial el análisis de la hemoglobina mediante electroforesis, gran utilidad realizar en el paciente y los padres siempre que sea posible.

En lo referente al tratamiento de la Hemoglobina S/ Talasemia beta, las alternativas de manejo abarcan lo mencionado en apartado previo. En nuestro caso, el tratamiento se basó́ estuvo el uso de transfusiones y ácido fólico, lograndose evidenciar mejoría parcial; se añadio tratamiento con Hidroxiurea demostrando una respuesta favorable, debido a la mejría clínica observada y por su estabilidad hemodinámica, no hubo necesidad de administrar transfusiones posteriores; adicionalmente es imprescindible que el paciente tenga seguimiento por especialidad.

En lo referente a la prevención, en nuestro país sería un gran aporte, contar en el futuro con el screening de anemia falciforme a recién nacidos con el fin de detectar la hemoglobinopatía y proceder a su estudio y diagnóstico, tanto de casos con implicación clínica como de portadores heterocigotos y así facilitar consejo genético.